炎癥性腸病與肥胖關系的研究進展

黃承 綜述 陳安海 審校

遵義醫科大學附屬醫院消化病醫院遵義醫科大學附屬醫院消化內科，貴州 遵義 563000

肥胖是一種慢性疾病，全球肥胖流行率持續上升，是世界主要的公共衛生挑戰之一。每年有超過300萬人死于肥胖，超過了死于體質量不足的人數。全世界有20 億人患有肥胖癥，其中包括1.24 億兒童[1]。成人超重和肥胖曾被認為是一種只影響高收入國家的疾病，但在低收入和中等收入國家，這種疾病的流行正在迅速增加[2]。肥胖是由于能量平衡調節失調，產生多余的身體脂肪儲存，這反過來又會因脂肪量的負擔和異常脂肪庫的脂毒性產物而導致發病率，尤其是那些在肌肉、肝臟、胰腺和心臟中的脂肪，肥胖也是許多疾病(如糖尿病、心血管疾病和癌癥)的驅動因素[1]。肥胖流行的同時，IBD 的發病率和流行率也在世界范圍內迅速上升，這一趨勢可能至少部分與飲食、生活方式和環境因素的變化有關。本文就炎癥性腸病肥胖的流行病學、發病機制和治療的研究進展作一綜述，以期對炎癥性腸病肥胖提供臨床指導。

1 炎癥性腸病與肥胖的流行病學研究

與之前認為IBD 患者普遍營養不良和體質量不足的看法相反，越來越多的證據表明IBD 中的肥胖率現在與普通人群的肥胖率相當；隨著肥胖癥的激增以及IBD 發病率的上升，特別是在發展中國家，肥胖癥可能在發病機制和疾病自然史中發揮的作用已成為越來越受關注的話題[3]。研究人員估計，從1990 到2017 年，IBD 的全球患病率增加了31%，達到89.6/10萬人[4]。兒童肥胖率的上升與過去十年成人肥胖率的上升趨勢密切相關，以前，患有IBD 的兒童經常被描述為營養不良或體質量不足，然而，隨著超重或肥胖的IBD患兒數量的增加，這種關聯正變得越來越不常見[5]。IBD的發病率在全球范圍內不斷上升，尤其是在發病率歷史上較低的國家，兒童IBD的發病率在過去20年不斷增加[6]。

2 炎癥性腸病與肥胖的發病機制

肥胖的定義為特定身高的異常或過度脂肪堆積[體質量指數(BMI)≥30 kg/m2]，在美國已達到流行狀態，IBD在這些個體中越來越多地被診斷出來[7]。IBD的發病率在上升，特別是在發展中國家，IBD發病率激增的地理區域間的一個主要共同點是日益西化，生活方式的轉變及許多環境因素可能導致發生IBD，這包括飲食的改變、微生物群的改變、衛生狀況的改善和抗生素使用的增加[8]。近幾十年來，肥胖已成為一個重要的全球健康問題，隨著發展中國家IBD發病率的上升，肥胖也應被視為IBD發病機制中的一個危險因素[9]。

肥胖在炎癥性腸病的發展中扮演了一個致病的角色，這一說法的合理性在于脂肪組織不是一個生物惰性器官，相反，它被認為是一種由脂肪細胞不斷釋放促炎細胞因子的慢性低級別炎癥狀態，其中許多是IBD發展的核心[9-10]。

3 炎癥性腸病與肥胖的藥物治療

3.1 英夫利西單抗和阿達木單抗 英夫利昔單抗(IFX)是唯一的基于體質量和靜脈給藥的抗腫瘤壞死因子的藥物，IFX 的半衰期為7~12 d，體質量是IFX表達的重要決定因素，體質量增加與高藥物清除率和較短的半衰期有關[11]。有研究發現，高體質量指數與英夫利昔單抗治療小兒IBD 患者治療失敗增加無關[12]，英夫利昔單抗和阿達木單抗在肥胖IBD 患者中的藥代動力學研究表明，藥物清除率更高，谷濃度更低，尤其是阿達木單抗[13]。然而，盡管英夫利昔單抗是基于體質量的，但一些研究仍然發現高BMI 與治療失敗之間存在直接相關性[14]。這些結果意味著肥胖可能會影響整體藥物療效。

3.2 維多珠單抗 維多珠單抗(VDZ)通過抑制α-4-β-7 整合素受體發揮作用，導致其腸道選擇性抗炎機制的作用，與烏司他單抗類似，關于肥胖如何影響VDZ治療IBD的有效性的數據很少。VDZ 不根據體質量給藥，研究表明，較高的VDZ 谷值水平與良好的結果之間存在關聯[15]。然而，最近一項對VDZ谷水平的給藥前優化的觀察性研究不支持更高的VDZ 谷水平相關的觀點[16]。肥胖與VDZ 劑量增加率較高無關。然而，它與較低的VDZ停藥率有關[17]。

3.3 烏司他單抗 烏司他單抗是第一種也是目前唯一一種臨床上可用的IL-12和IL-23抑制劑，通過結合p40 亞基并最終干擾Th1 和Th17 依賴性促炎細胞因子的產生來發揮其作用。由于該藥是新近加入IBD 治療的一種藥物，有關肥胖對治療反應的影響的數據要少得多。研究人員發現，盡管烏司他單抗谷水平在肥胖患者中顯著低于超重患者(4.84 mcg/mL，P=0.021)或體質量不足/正常(4.43 mcg/mL，P=0.014)，但臨床緩解率無差異[18]。

3.4 硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤 關于肥胖對硫唑嘌呤(AZA)對IBD 反應性的影響的數據有限，在一項對1 494 例IBD 患者的回顧性分析中，研究者發現AZA 和6-巰基嘌呤(MP)的劑量是基于肥胖患者的理想體質量，這是根據實際體質量推薦劑量的一半[19]。

3.5 糖皮質激素 糖皮質激素常用于IBD 患者。皮質類固醇是急性炎癥性腸病發作的主要治療手段，雖然它們在短期內對誘導緩解相當有效，但不建議長期使用，往往會導致嚴重的不良反應。其中一個比較常見的副作用是體質量增加[3]。使用皮質類固醇的肥胖患者應密切監測代謝并發癥的發展。

3.6 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤(MTX)是一種葉酸拮抗劑，它競爭性地抑制二氫葉酸還原酶，對細胞具有強大的抗增殖和抗炎作用；當考慮在肥胖患者中使用MTX時，重要的是要考慮它潛在的肝臟疾病風險和使用MTX 對體質量的影響[20]。Myers 等[21]發現，使用MTX 的肥胖小鼠在高脂肪飲食的情況下體質量有所減輕。雖然體質量減輕可能是肥胖IBD 患者的一個意想不到的好處，但仍需要密切監測這一人群中MTX誘導的肝臟疾病。

4 炎癥性腸病與肥胖的外科手術

盡管近年來IBD的治療手段不斷增加，但仍有一部分患者最終需要手術治療；在IBD 的外科治療中，造口是很常見的，包括回腸造口術或結腸造口術，確定一個理想的造口位置是至關重要的，但這可能會給肥胖患者帶來額外的挑戰，除了確認造口術的技術可行性之外，還必須確保患者能夠很容易地看到他們的造口位置，對一部分患者來說，回腸造口術只是暫時的，很多人的目的是進行全結直腸切除并回腸儲袋肛管吻合術(ileal pouch-anal anastomosis，IPAA)手術，在肥胖的情況下，IPAA 手術更具挑戰性[3]。一項關于IBD患者的研究發現，與非肥胖患者相比，超重和肥胖的UC 患者更需要手術[22]。對于IPAA，一項研究觀察了909例UC患者術后的短期和長期并發癥，雖然沒有觀察到1期IPAA的相關性，但接受2期或3期IPAA的肥胖患者估計失血量更大，手術時間更長，接受腹腔鏡手術的可能性更小；并且肥胖患者在2期IPAA后住院時間更長，并增加手術部位感染的風險(P=0.003)[23]。在一項關于肥胖與結直腸手術的研究中指出，行急診手術的BMI>40的患者術后并發癥明顯多于BMI正常的患者，與BMI 正常的患者相比，BMI 大于30 的患者手術部位感染更常見，并且BMI>40 的患者死亡率顯著高于BMI正常患者[24]。

5 炎癥性腸病的手術減肥

研究發現，盡管在減肥手術后BMI高于未接受減肥手術的對照組，接受減肥手術的IBD患者需要補救性皮質類固醇或IBD相關手術的可能性較低[25]。減肥手術對已經存在的IBD患者似乎是安全的，但可能會增加新發IBD的風險[26]。因為減肥手術可能會導致腸道微生物組的改變，并且IBD的發展可能是由細菌多樣性的改變引發的，在小樣本研究中減肥手術與IBD發病之間的關聯，結果相互矛盾[27]。研究發現，與對照組相比，減肥手術后患CD的風險增加，UC的風險不變，這也證實了最近的一項研究，該研究也顯示，減肥手術后新發CD的風險增加，但UC的風險沒有增加[27-28]。

6 總結

肥胖和炎癥性腸病的患病率在全球范圍內都在增加，目前缺乏對肥胖的標準定義，建立臨床相關的肥胖測量對于加深肥胖與IBD 之間相互作用的理解至關重要。未來的研究需要確定在IBD 患者中減輕體重(無論是藥物還是手術)是否安全或有效，以及這是否可能對IBD 或一般健康結果產生有益影響。未來的研究應該根據體質量指數或其他肥胖指標，探討IBD患者個體化藥物劑量的價值。