中藥離子導入輔助治療特發性肺纖維化療效與安全性的Meta分析*

王艷，謝洋，吉紫樂，徐百川

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫藥大學第一附屬醫院/河南中醫藥大學呼吸疾病診療與新藥研發省部共建協同創新中心/河南省中醫藥防治呼吸病重點實驗室，河南 鄭州 450046

特發性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一種慢性纖維化間質肺疾病，以細胞外基質異常沉積引起廣泛的肺重塑為特征[1]，干咳、呼吸困難、進行性惡化、肺功能下降是IPF的主要臨床表現[2]。IPF的病因尚不清楚，主要好發于中老年人群[1]，IPF的發病率為(6.8～16.3)/10萬[3]，在歐洲每年約有4萬例新診斷病例[4]，嚴重危害人類身體健康。目前，西醫常規治療該病的藥物有限，只有吡非尼酮和尼達尼布被循證指南推薦用于IPF的治療[5]。有研究顯示，應用這兩種藥物，常發生胃腸道癥狀、肝功能異常等輕、中度不良事件[6-7]。中醫藥治療IPF效果顯著，且不良反應少[8]。其中，中藥離子導入在輔助治療IPF方面也顯示出了一定的臨床療效。中藥離子導入是利用電流將藥物離子導入皮膚或黏膜的一種治療方法[9]，可以改善局部血液循環，具有疏經通絡、調和氣血、消腫止痛的功效。因此，本研究檢索中藥離子導入輔助治療IPF的隨機對照試驗，系統評價其聯合西醫常規治療IPF的臨床有效性及安全性，為臨床治療IPF提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究設計納入有關中藥離子導入輔助治療IPF的隨機對照試驗，語言限中英文。

1.1.2 研究對象所有受試者均明確診斷為IPF，年齡18～85歲，性別不限；需符合2002年《特發性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)》[10]及2011年美國胸科協會聯合拉丁美洲胸科學會、歐洲呼吸協會、日本呼吸學會共同發表的IPF診斷及治療循證指南[11]。

1.1.3 干預措施試驗組采用中藥離子導入聯合或不聯合西醫常規治療，對照組采用西醫常規治療或安慰劑治療。

1.1.4 結局指標有效率、第1秒用力呼氣量(the percentage of forced expiratory volume in the first second，FEV1)、FEV1/用力肺活量[FEV1/(forced vital capacity，FVC)]、一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLCO)、呼氣流量峰值(peak expiratory flow，PEF)、中醫證候積分和不良反應發生率。

1.2 文獻排除標準①重復發表的文獻；②綜述類文獻；③個案報道類文獻；④合并其他疾病的文獻；⑤動物實驗類文獻；⑥護理類文獻；⑦無法獲取原文的文獻。

1.3 檢索方法檢索中國知網、萬方醫學數據庫、維普中文期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，英文數據庫：PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of science核心合集。檢索時間為數據庫建庫至2021年8月。中文檢索詞：肺纖維化、肺間質纖維化、特發性肺纖維化、特發性肺間質纖維化、中藥離子導入、中藥離子透入、中藥離子導入療法。英文檢索詞：Pulmonary fibrosis、Idiopathic pulmonary fibrosis、IPF、traditional Chinese medicine、Chinese traditional medicine、Chinese herbal medicine、Chinese materia medica、Chinese herbology、drug Iontophoresis，采用主題詞和自由詞相結合的方法。

1.4 文獻篩選與數據提取由兩位研究員依照納入、排除標準獨立檢索文獻、篩選文獻及提取資料，對于合格文獻，逐一閱讀全文，提取第一作者、發表時間、診斷標準、樣本量、干預措施、對照措施、結局指標、研究方法學、不良反應等信息，并交叉核對，當兩位研究者遇到分歧時，由第3位研究者判定，直至意見達成一致。

1.5 質量評價本研究采用Cochrane系統評價手冊5.1.0中的偏倚風險評估工具對納入的文獻進行評價，主要包括隨機分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結果數據是否完整、選擇性報道結果、其他偏倚。

1.6 統計學方法采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)表示，連續性變量采用均數差(mean differences，MD)或標準化均數差(standard mean difference，SMD)表示，計量單位不同時采用SMD表示，均用95%可信區間(95% confidence interval，95%CI)表示。當I2<50%，表示異質性較低，采用固定效應模型；當I2≥50%，表明異質性較高，采用隨機效應模型。由于納入文獻數<10篇，故無法采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 篩選流程檢索獲取中文文獻和英文文獻共404篇，排除重復文獻178篇，閱讀題目和摘要排除不相關文獻117篇，閱讀全文后排除102篇，最終納入文獻7篇，均為中文文獻，文獻篩選流程，見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 基本特征納入的7項研究[12-18]均在中國進行，共390例IPF患者，其中試驗組195例，對照組195例。5項研究[13，14，16-18]試驗組均為中藥離子導入聯合西醫常規治療；1項研究[12]試驗組為中藥離子導入聯合中藥內服；1項研究[15]試驗組為中藥離子導入聯合中藥內服和西醫常規治療。所有研究對照組均為西醫常規治療，4項研究[13，16-18]對照組為潑尼松治療，3項研究[12，14-15]對照組為強的松治療。療程28 d～4個月。1項研究[14]在結局指標FEV1、DLCO等方面，僅依照擬定評分標準為結局指標評分，結局指標無具體數值。兩項研究診斷標準為1994年發布的《特發性肺纖維化診斷及治療(試行方案) 》[19]，3項研究診斷標準為2002年發布的《特發性肺(間質)纖維化診斷和治療指南(草案)》[20]，兩項研究診斷標準為2011年發布的《特發性肺纖維化診斷和治療循證新指南解讀》[21]；兩項研究中醫診斷標準為1994年發布的《中醫病證診斷療效標準》[22]，1項研究中醫診斷標準為2012年發布的《彌漫性間質性肺疾病的中醫證候診斷標準》[23]，余4項研究未提及中醫診斷標準。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征 例

2.3 質量評價納入7項研究[12-18]均采用隨機分組的方法，3項研究[12-13，16]采用隨機數字表法，1項研究[17]采用隨機編碼表法，1項研究[14]采用隨機信封法，2項研究[15，18]僅提及“隨機”，不清楚具體隨機分組方法；僅1項研究[14]采用分配隱藏，其余均未提及是否采用分配隱藏；僅1項研究[14]采用盲法，其余均未提及是否采用盲法。納入研究質量評價見圖2、偏倚風險評價見圖3。

圖2 納入研究質量評價圖

圖3 偏倚風險評價圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率納入7項研究[12-18]均報道了有效率，分析顯示，P=0.61，I2=0%，表示異質性較低，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：差異具有統計學意義[RR=1.41，95%CI(1.24，1.61)，P<0.000 01]，表示中藥離子導入聯合西醫常規治療IPF有效率高于單純西醫常規治療，見圖4。

圖4 有效率森林圖

2.4.2 FEV1/FVC3項研究[12，15，18]報道了FEV1/FVC，試驗組78例，對照組78例，分析顯示，P=0.002，I2=84%，表示異質性較高，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：中藥離子導入聯合西醫常規治療IPF與單純西醫常規治療IPF在FEV1/FVC方面比較，差異無統計學意義[MD=1.78，95%CI(-6.73，10.29)，P=0.68]，見圖5。

圖5 FEV1/FVC森林圖

2.4.3 FEV13項研究[12，14-15]報道了FEV1，有1項研究[14]結果僅依照擬定評分標準觀察FEV1，而無具體數據，故予以剔除。余兩項研究[12，15]報道了FEV1，試驗組60例，對照組60例，分析顯示，P=0.46，I2=0%，表示異質性較低，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：差異具有統計學意義[MD=8.69，95%CI(5.06，12.32)，P<0.000 01]，表示中藥離子導入聯合西醫常規治療IPF在FEV1方面療效優于單純西醫常規治療，見圖6。

2.4.4 DLCO3項研究[14，16，18]報道了DLCO，有1項研究[14]結果僅依照擬定評分標準觀察DLCO，而無具體數據，故予以剔除。余兩項研究[16，18]報道了DLCO，試驗組34例，對照組34例，分析顯示，P=0.21，I2=36%，表示異質性較低，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：差異具有統計學意義[MD=6.86，95%CI(1.66，12.06)，P=0.010]，表示中藥離子導入聯合西醫常規治療IPF在DLCO方面療效優于單純西醫常規治療，見圖7。

圖6 FEV1森林圖

圖7 DLCO森林圖

2.4.5 PEF兩項研究[12，15]報道了PEF，試驗組60例，對照組60例，分析顯示，P=0.75，I2=0%，表示異質性較低，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：差異具有統計學意義[MD=14.74，95%CI(9.86，19.62)，P<0.000 01]，表示中藥離子導入聯合西醫常規治療IPF在PEF方面療效優于單純西醫常規治療，見圖8。

圖8 PEF森林圖

2.4.6 中醫證候積分兩項研究[16-17]報道了中醫證候積分，試驗組46例，對照組46例，分析顯示，P=0.21，I2=37%，表示異質性較低，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：中藥離子導入聯合西醫常規治療IPF與單純西醫常規治療IPF在中醫證候積分方面比較，差異無統計學意義[SMD=-0.41，95%CI(-0.83，0.00)，P=0.05]，見圖9。

圖9 中醫證候積分森林圖

2.4.7 不良反應4項研究[13，15-16，18]報道安全性評價，3項研究[13，15-16]報道試驗組與對照組均無不良反應，僅1項研究[18]報道治療組有2例患者出現輕度腹瀉癥狀，但在較短時間內得到改善；余3項研究[12，14，17]均無安全性評價。

2.4.8 異質性分析在結局指標FEV1/FVC研究中I2≥50%，故采用逐一排除單個研究法探討異質性原因。結果顯示：剔除1項研究[18]后，P=0.70，I2=0%表示異質性較低，差異具有統計學意義[MD=6.18，95%CI(2.00，10.36)，P=0.004]，表示中藥離子導入聯合西醫常規治療IPF在FEV1/FVC療效方面優于單純西醫常規治療。此項研究異質性偏大，可能是與該研究樣本量較小、病程長短不一致及數據測量方法不同有關。

3 討論

IPF是一種病因不明的慢性復雜性呼吸系統疾病[24]，病情進展快，預后不良，嚴重危害公眾健康[25]，且尚無特效治療藥物[26]。西醫治療IPF缺乏有效藥物，臨床常用吡非尼酮和尼達尼布兩種藥物[27]可以降低感染概率[28]、降低病死率[29]、緩解疾病進程，但有乏力、厭食、腹瀉等不良反應[30-31]，而中藥離子導入輔助治療IPF，操作簡便易行，無明顯不良反應[32]，具有一定療效。

中醫文獻中并未記載IPF病名[33]，根據IPF臨床特征及病機變化將其歸屬為“咳嗽”“喘證”“肺痿”“肺脹”等范疇[34-35]。中醫認為，IPF病機復雜，基本病機為感染外邪、感染蟲毒、素體虧虛、內傷七情等，致虛痰熱瘀毒互結[36]，以肺氣虛損為本，痰瘀痹阻為標，多屬本虛標實、虛實夾雜之證[37]。中藥離子導入是結合中藥穴位及電流作用將藥物離子導入皮膚或黏膜，可以增強中藥在特定部位的吸收，具有祛風散寒、疏通經脈、消腫止痛、調和氣血等作用，中藥、經絡穴位與離子導入三者均至關重要，既發揮了中藥治療作用，又發揮了穴位刺激作用[38]。研究顯示，臨床應用中藥離子導入輔助治療IPF可以改善患者癥狀及肺功能[14]，具有活血化瘀、消腫止痛的作用。榮寧[18]通過觀察肺痿方離子導入法治療肺腎兩虛型IPF患者的臨床療效，發現其在促進患者肺功能的恢復方面有一定作用，可以抑制體內血清炎癥因子的形成，進一步提高IPF患者的臨床治療效果。

本研究結果顯示，中藥離子導入聯合西醫常規治療IPF，可以提高臨床有效率，改善FEV1、DLCO和PEF；兩組在改善中醫證候積分方面，差異無統計學意義，可能與樣本量小及測量方法不同有關；兩組在改善FEV1/FVC方面，差異無統計學意義，可能與1項研究[18]異質性較大有關，未來需要更多設計精良、實施規范的大樣本臨床研究進行驗證；不良反應方面，僅1項研究[18]報道治療組有2例患者出現輕度腹瀉癥狀，余研究均未報道有不良反應，提示中藥離子導入輔助治療IPF安全性較好。

本研究存在一定的局限性：①文獻檢索的語言僅限于中文和英文，可能導致遺漏一些文獻；②納入研究數量較少，樣本量較小，且文獻質量整體偏低；③診斷標準不統一，存在差異；④部分研究隨機方法描述不完整；⑤僅有1項研究采用了盲法，可能造成結果存在一定偏倚；⑥納入研究中，有1項研究測量結果僅依照擬定評分標準觀察DLCO，而無具體數據；⑦納入研究均未提及生存率及病死率等長期療效指標。雖然本研究納入文獻質量整體偏低，但中藥離子導入輔助治療IPF具有一定療效，仍可為臨床治療IPF提供參考。

綜上所述，本研究使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，表明中藥離子導入聯合西醫常規治療IPF可以提高臨床有效率，改善FEV1、DLCO和PEF，不良反應較少，但中藥離子導入輔助治療IPF的有效性及安全性，仍缺乏高質量的臨床研究證據支持，未來需要更多設計精良、實施規范的大樣本臨床研究進行驗證。