益腎疏肝湯治療卵巢儲備功能下降所致月經過少病*

肖瀟，劉艷霞，邢玉，孫文華，劉君，滕秀香

1.首都醫科大學附屬北京中醫醫院，北京 100010； 2.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078

月經過少病是婦科常見疾病，中醫婦科學中以經量少于20 mL為診斷標準。卵巢儲備功能下降(diminished ovarian reserve，DOR)指女性出現卵巢中卵母細胞的數目減少或質量下降，引起生殖功能減退[1]，該病在女性人群中的發病率約為10%，是引起月經過少病的常見病因[2-3]。中醫從整體出發，綜合考慮個體差異以制定相應的治療原則及方法。有關文獻顯示，該病治以補腎疏肝法可有效增多月經量，改善臨床癥狀，保護卵巢功能并增加內膜厚度[4-7]。本研究系統觀察了益腎疏肝湯治療腎虛肝郁型DOR月經過少病患者的臨床療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 月經過少病中醫診斷標準[8]月經周期正?；虼笾抡＃浟枯^既往明顯減少1/2，或少于20 mL，至少連續2個月經周期。

1.1.2 腎虛肝郁證中醫辨證標準[8-9]主癥：月經量少、腰膝酸軟、胸脅脹痛；次癥：精神抑郁、煩躁易怒、胸悶嘆息、烘熱汗出、頭暈耳鳴；舌質暗或淡，苔薄，脈細。滿足主癥及次癥中任意2項，結合舌脈情況即可辨證。

1.1.3 卵巢儲備功能下降診斷標準[10-11]①臨床表現：患者月經周期正常，出現明顯漸進性月經稀少癥狀，可伴潮熱汗出、煩躁易怒、性欲減退、分泌物量少、腰膝酸軟等類圍絕經期癥狀；②卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)10～40 IU·L-1；③抗繆勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)<0.5 μg·L-1，竇卵泡數(antral follicle count，AFC)≤5枚(雙側)。滿足①的同時，滿足②或③中任一項即可診斷。

1.2 病例納入標準①20≤年齡≤40歲；②同時符合卵巢儲備功能下降、月經過少病診斷標準，腎虛肝郁型辨證標準，并且病程≥3個月；③自愿簽署知情同意書。

1.3 病例排除標準①嚴重原發性疾病者；②存在生殖器官明顯器質性病變者；③近3個月曾接受雌孕類激素藥物治療者；④精神病患者；⑤對本研究所用藥物過敏者。

1.4 一般資料本研究方案經北京中醫醫院倫理委員會批準(倫理批件號2018BL-037-02)。選取2019年12月至2021年12月于北京中醫醫院診治的腎虛肝郁型DOR患者60例為研究對象，采用隨機、雙盲的研究方法，由計算機軟件產生隨機序列，按照11的比例將受試者隨機分配為治療組與對照組，采用已序列編碼、不透光、密閉信封法隨機隱匿。共6例患者因疫情原因未按時復診，實際完成54例，揭盲后其中試驗組實際完成觀察28例；對照組實際完成觀察26例。試驗組患者年齡22～40(32.61±3.47)歲；病程0.5～6(2.13±1.21)年。對照組患者年齡21～40(31.83±4.71)歲；病程0.5～5.5(2.09±1.14)年。兩組患者在年齡、病程方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.5 治療方法益腎疏肝湯顆粒劑藥物組成：熟地黃、女貞子、墨旱蓮、北沙參、石斛、菟絲子、川續斷、桑寄生、月季花、酒白芍、柴胡、白梅花、丹參、桃仁、瞿麥、葛根、甘草。安慰劑：5%益腎疏肝湯顆粒劑原藥加95%麥芽糊精、苦味劑、著色劑等混合而成，與試驗用藥大小、顏色相同的顆粒劑。試驗組接受益腎疏肝湯顆粒劑，對照組接受安慰劑治療。兩組患者均自月經第5天起開始服用，連服21 d，連續治療3個月經周期。服用方法：每次1包，每日2包。

1.6 觀察指標

1.6.1 月經量積分采用月經失血圖法評估患者治療前后月經量。根據衛生巾血染程度分為：血染面積≤整個衛生巾面積的1/3，計1分；血染面積占整個衛生巾面積的1/3～3/5，計5分；血染面積基本為整個衛生巾，計20分。衛生巾遺失血塊≤1元硬幣面積，為小血塊，計1分；遺失血塊>1元硬幣面積，為大血塊，計5分。

月經量積分=血染面積積分+血塊積分

1.6.2 中醫癥狀積分主要癥狀(月經量少、胸脅脹痛、腰膝酸軟)按重、中、輕、無計6分、4分、2分、0分。兼癥(小腹脹痛、胸悶嘆息、煩躁易怒、經色暗或有血塊)按重、中、輕、無計4分、2分、1分、0分。記錄單項積分及總積分。

1.6.3 性激素水平及竇卵泡數于治療前后月經第2天至第4天，檢測兩組患者血清AMH、FSH水平，B超檢測竇卵泡數。

1.6.4 子宮內膜厚度、內膜下血流阻力指數于治療前后月經前5～10 d，兩組患者行陰道超聲檢查，記錄子宮內膜厚度(雙層)、內膜下血流阻力指數(resistance index，RI)。

1.6.5 中醫癥狀療效評定標準采用尼莫地平法進行中醫癥狀療效評定。痊愈：癥狀基本消失，中醫癥狀療效指數≥95%，隨訪3個月療效穩定；顯效：癥狀消失或減輕，70%≤中醫癥狀療效指數<95%，隨訪3個月療效穩定；有效：癥狀減輕，30%≤中醫癥狀療效指數<70%，或療效初步判定達到顯效及以上，隨訪3個月病情反復者；無效：中醫癥狀療效指數<30%。

中醫癥狀療效指數(N)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%

有效率=(痊愈+顯效+有效)/n×100%

1.6.6 臨床療效判定標準痊愈：月經量恢復正常，中醫癥狀療效指數≥95%，內膜厚度、FSH恢復正常；顯效：月經量較治療前增加>70%，70%≤中醫癥狀療效指數<95%，內膜厚度、FSH較治療前增加>50%；有效：月經量較治療前增加30%～70%，30%≤中醫癥狀療效指數<70%，內膜厚度、FSH改變較治療前增加≤50%；無效：月經量較治療前增加<30%，或未增加，中醫癥狀療效指數<30%，內膜厚度、FSH無變化或加重。

有效率=(痊愈+顯效+有效)/n×100%

2 結果

2.1 兩組患者治療前后月經量積分比較試驗組治療后月經量積分較前明顯升高(P<0.05)，且明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后月經量積分比較 分)

2.2 兩組患者治療前后中醫癥狀積分比較試驗組治療后中醫癥狀總積分、各項積分(月經量少、胸脅脹痛、腰膝酸軟、經色暗或有血塊、小腹脹痛、胸悶嘆息、煩躁易怒)均明顯降低(P<0.05)，且均明顯低于對照組(P<0.05)。對照組經治療后胸悶嘆息、煩躁易怒兩項積分較治療前顯著降低(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫癥狀積分比較 分)

2.3 兩組患者治療前后血清AMH、FSH、AFC水平比較試驗組治療后血清FSH水平較治療前明顯降低(P<0.05)，血清AMH水平明顯升高(P<0.05)，竇卵泡數明顯增多(P<0.05)，且與對照組相比，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清AMH、FSH、AFC水平比較

2.4 兩組患者治療前后子宮內膜厚度、內膜下血流RI比較試驗組治療后子宮內膜厚度較前明顯增加(P<0.05)，且明顯優于對照組(P<0.05)，試驗組治療后內膜下血流RI較前顯著下降(P<0.05)，且顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后子宮內膜厚度、內膜下血流RI比較

2.5 兩組患者中醫癥狀療效比較試驗組有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者中醫癥狀療效比較 例(%)

2.6 兩組患者臨床療效比較試驗組臨床有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較 例(%)

2.7 兩組患者安全性比較兩組患者在治療期間未見任何不良反應。

3 討論

月經過少病為中醫婦科常見病及疑難病，若不及時治療，可出現月經量的進一步減少、月經稀發，嚴重者發展為閉經、不孕癥。其病因常見于因子宮發育不良、子宮內膜炎、宮腔操作內膜損傷、子宮內膜結核等子宮因素以及卵巢早衰、卵巢功能下降、多囊卵巢綜合征等卵巢因素。

DOR的典型臨床表現為月經量少，預示著卵巢功能的衰退，且該病有年輕化的趨勢。而隨著女性生育觀念的改變，生育年齡逐漸后移，卵巢功能下降、生育能力的降低，嚴重影響了女性的生殖和身心健康。因此，早發現、早干預對于保護女性卵巢儲備功能及生育能力均有重要意義。臨床常采用雌激素補充法或激素替代療法治療由卵巢功能下降引起的月經過少病，雖然可以增加月經量、調整激素代謝水平，但很難恢復患者的卵巢儲備功能及有效地緩解臨床癥狀。

中醫藥治療該病具有顯著優勢，體現了中醫“治未病”的思想。中醫藥對比西藥激素治療月經過少病的Meta分析結果顯示，中醫藥治療月經過少病在調節性激素水平、增加子宮內膜厚度方面與西藥組療效相當，但其有效率及中醫癥狀療效均優于西藥組，且不良反應較小，復發率更低[12]。

中醫學認為，腎精是經水來潮、受精、孕育胎兒的物質基礎，而腎精、腎氣虧虛是月經過少的基本病機。女子以肝血為用，若肝失疏泄，陰血耗傷，則出現月經量少。隨著社會的發展，生活節奏越來越快，女性肩負了更多的壓力，加重了肝郁氣滯的情況。相關性研究發現，月經過少病臨床常見的證型為腎虛肝郁證、腎虛血瘀證、脾腎兩虛證、氣滯血瘀證、血虛證[13]。李麗蕓教授認為本病的病機以腎虛、肝郁、脾虛為本，氣滯、血瘀為標[14]。周士源教授、李云波教授根據臨床實踐，均提出該病的病機為腎虛肝郁，而補腎疏肝為基本治法[15-16]。黃李平教授通過多年經驗總結，認為治療應以疏肝為先，臨床上常用逍遙散化裁治療月經過少病，效果滿意[17]。本課題組通過前期小樣本臨床觀察發現，補腎疏肝法干預月經過少病，在改善臨床癥狀及增加竇卵泡數量方面優于激素治療組[6]。

基于以上病機，滕秀香教授傳承柴嵩巖國醫大師學術思想，結合自身臨床經驗，認為月經過少病的發生與腎、肝、脾三臟關系最為密切，治療方面常在補腎的基礎上，加以疏肝健脾、活血調經。益腎疏肝湯為北京中醫醫院治療肝郁腎虛型DOR的科內協定處方。方中以女貞子、熟地黃相須為君藥，入肝、腎二經，滋陰補血，填充沖脈血海；北沙參、墨旱蓮、石斛、川續斷、菟絲子、桑寄生為臣藥，補益肝腎、滋陰清熱；酒白芍、月季花、柴胡、白梅花養血柔肝、疏肝解郁；丹參、桃仁為佐，活血調經；瞿麥、葛根退熱生津；甘草為使，調和諸藥。

研究表明，女貞子、墨旱蓮可雙向調控血清激素水平，促進卵泡生長、增加子宮腺體數，進而改善子宮內膜狀態、保護卵巢的功能[18]；女貞子可選擇性調節雌激素受體，同時可有效降低卵巢切除大鼠的FSH、LH水平[19]；熟地黃多糖溶液對卵巢顆粒細胞增殖有促進作用[20]；北沙參多糖可減少氧自由基對細胞的破壞，保護卵巢功能[21]；石斛中有效成分可減緩卵巢衰老，維持卵巢功能[22]；女貞子、續斷藥對有類雌激素樣活性，可以提高POF模型大鼠的卵巢及子宮指數，提升血清E2、P水平[23]；桑寄生總黃酮能明顯改善骨質疏松模型大鼠子宮、卵巢指數，具有補肝腎、強筋骨作用[24]；菟絲子中有效成分總黃酮對DOR模型大鼠的卵巢功能有良好的恢復作用，可增加模型大鼠的子宮、卵巢濕質量，提高雌激素水平[25]；月季花總浸膏有很好的抗凝血活性，其主要成分紫云英苷還可以升高大鼠血漿黏度、全血黏度以發揮促凝血作用[26]；丹參注射液對于宮腔粘連TCRA術后宮腔灌注對宮腔形態及月經量均有改善作用[27]；桃仁能夠有效促進小鼠月經樣模型崩解期大量紅細胞滲出[28]；葛根中異黃酮成分具有提高卵泡數目、維持正常月經的作用[29]。

綜上，益腎疏肝湯可有效增加月經過少(卵巢儲備功能下降)患者的月經量，改善臨床癥狀，其中主要表現在腰膝酸軟、胸脅脹痛、經色暗或有血塊、煩躁易怒、小腹脹痛、胸悶嘆息等方面。但對照組經治療后煩躁易怒、胸悶嘆息2項積分亦降低，考慮安慰劑在改善DOR引起月經過少病患者臨床癥狀方面也具有一定作用，主要表現在肝郁相關癥狀方面的改善，也可能與納入樣本量較少有關。

目前，月經第2天至第4天的基礎FSH水平為預測卵巢功能及生殖能力的常用指標，AMH僅在卵泡顆粒細胞中表達，反映了卵巢卵泡的庫存情況，并一定程度上提示了卵巢功能。在客觀指標方面，益腎疏肝湯可提高AMH水平、降低FSH水平，增加子宮內膜厚度，改善內膜下血流指數。提示益腎疏肝湯可能通過調整高水平的基礎卵泡刺激素，抑制卵泡的過度消耗，改善激素水平，改善子宮內膜狀態，從而促進卵巢功能的恢復，增加月經量。在治療過程中未見不良反應，安全性較高。

月經過少的發病因素較多，此次研究病種局限于由卵巢功能下降引起的月經過少病，不能評價益腎疏肝湯治療宮腔粘連等子宮內膜因素引起的月經過少病的臨床療效。另外，因本研究納入患者有限，加之疫情影響部分患者未能在訪視期返院復診，最終完成研究樣本量較少，隨訪時間偏短。而且主要觀察指標月經量采用月經失血圖法患者自行評分，其主觀性較強。綜上所述，益腎疏肝湯治療月經過少病(卵巢儲備功能下降)具有一定的有效性及安全性，后續將進行大樣本、客觀指標充分的臨床數據收集，以進一步評價其療效。