替羅非班序貫雙聯抗血小板治療非心源性進展性缺血性腦卒中的臨床分析*

陳平，黃麗芳，林志偉，黃峰黎，吳永勝，邱建敏

（1.福建省莆田市第一醫院神經內科，福建 莆田 351100；2.福建醫科大學臨床醫學部，福建 福州 350004）

腦卒中發病率逐年增高，其中80%為急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS），而進展性缺血性腦卒中（progressive ischemic stroke，PIS）是其中預后不良的一種常見臨床亞型[1]。血流動力學異常和血栓形成在PIS 進展中起主要作用，早期的血管再通和防治血栓持續擴大是關鍵的治療靶點，但PIS 患者就診時常已錯過溶栓黃金時間窗，因此抗栓治療成為其最重要干預手段[2]。DAPT 是國內外非心源性PIS 最為普遍采用的抗栓方案，但效果一般，很難阻斷大部分PIS 患者的病情進展[3]。替羅非班是GPIIbIIa 受體拮抗劑，具有溶解微血栓、抗凝等作用，正逐漸被應用于動脈粥樣硬化性AIS 的治療，但臨床應用的介入時機、應用劑量及應用方式仍不統一[4]。本研究探討了替羅非班序貫DAPT 與單獨DAPT 在非心源性PIS 患者中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年6 月—2022 年6 月本院神經內科收治的非心源性PIS 患者80 例為研究對象，根據所接受抗栓方案不同分為研究組和對照組，每組40 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經過我院倫理部門審核批準，患者或家屬均同意并簽署知情同意書。

1.2 入選標準

納入標準：年齡≤75 歲，符合2018 年指南中AIS 診斷標準[5]；PIS 定義為神經功能在發病7d 內逐漸加重，美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分增加2 分及以上，其中運動功能評分增加≥1分[6]。排除標準：TOAST 病因分型為心源性；發病前改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）≥2 分。合并出血性疾病。

1.3 方法

研究組先接受替羅非班注射液（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字：H20090328）治療，負荷0.4 μg/（kg·min）靜推30 min，繼而0.1 μg/（kg·min）持續靜推48～72 h，隨后序貫DAPT（替羅非班停用前4 h，重疊阿司匹林腸溶片100 mg 和氯吡格雷300 mg）；對照組僅接受DAPT：阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司生產，國藥準字：H20050059）100 m/d；聯合氯吡格雷片（賽諾菲杭州制藥有限公司，國藥準字：H20056410）75 mg/d（首劑負荷300 mg）。兩組治療至第21 d 后改為單種抗血小板藥物（阿司匹林腸溶片100 mg/d 或氯吡格雷75 mg/d）治療。除此之外，兩組均接受2018 年指南薦的其他常規治療方案，包括靜脈溶栓、他汀調脂、改善循環、神經保護、降壓、降糖及康復治療等。

1.4 觀察指標

①神經功能：采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評估患者進展時、治療14d 的神經功能；②良好預后率：于治療后90 d，采用改良Rankin 量表（mRS）評估患者治療后90 d 的獨立生活能力差異，≤2 分為預后良好，＞2 分為預后不良；③不良事件：包括出血事件（牙齦出血、皮膚出血、尿道出血、胃腸道出血、顱內出血等）及血小板減少發生率；④不同病因亞型治療90d 良好預后率：根據TOAST 病因分型，將研究對象的卒中病因分為大動脈粥樣硬化型（LAA）、小動脈閉塞型（SAO）、其他/不明病因型3 種。

1.5 統計學方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，采用t 檢驗；計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后NIHSS 評分及90 d 療效比較

兩組進展時NIHSS 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組治療14 d 后NIHSS 評分、90 d mRS 評分低于對照組，且90 d 良好預后率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS 評分及治療90 d 療效比較[（±s），n（%）]

表1 兩組治療前后NIHSS 評分及治療90 d 療效比較[（±s），n（%）]

組別 例數 NIHSS 評分（分）90d mRS 評分預后 90 d mRS 評分（分）進展時 治療14 d 后 良好 不良研究組 40 7.25±2.62 4.43±2.57 25（62.5）15（37.5）2.05±1.30對照組 40 7.20±2.69 5.90±2.73 16（40.0）24（60.0）2.68±1.19 t/χ2值 0.084 -2.490 4.053 -2.247 P 值 0.933 0.015 0.044 0.027

2.2 兩組不良事件發生率比較

兩組治療期間出血事件及血小板減少發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不良事件發生率比較[n（%）]

2.3 兩組不同卒中病因亞組療效比較

研究組中LAA 亞組、其他/不明病因亞組90 d 良好預后率與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組中SAO 亞組良好預后率高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 不同卒中病因亞型90d 良好預后率比較[n（%）]

3 討論

3.1 NIHSS 評分、90d 療效和安全性分析

本研究結果顯示，相比于對照組，研究組治療14 d 后NIHSS 評分更低（P＜0.05），提示替羅非班序貫DAPT 神經功能改善更明顯，說明早期應用替羅非班可以通過超早期快速抑制血栓形成，從而阻斷早期神經功能惡化。除了快速抑制血小板聚集外，替羅非班還可能通過抑制炎癥因子的表達來抑制炎癥反應，并減少再灌注損傷，這可能是替羅非班改善PIS 患者功能結果的另一個原因[7]。本研究中研究組90d mRS 評分低于對照組，90d 良好預后率高于對照組（P＜0.05），且研究組治療期間出血事件及血小板減少發生率無差異（P＞0.05），提示替羅非班序貫DAPT 可以提升患者獨立生活能力，具有良好的預后，且不會再增加額外的不良反應。Du N 等[8]研究結果表明，替羅非班聯合DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）可大大改善神經功能缺損和臨床預后，減輕血小板黏附及血小板活化，但其抗栓方案為替羅非班疊加DAPT，而非序貫DAPT，且對照組DAPT 中氯吡格雷首劑未負荷，與本研究不同，本研究未采用替羅非班疊加DAPT 是基于對出血風險的擔憂。單獨DAPT 療效不如替羅非班序貫DAPT 的原因可能包括口服DAPT 起效慢、口服不耐受、藥物抵抗等因素。替羅非班作為GP IIb/IIIa 受體拮抗劑典型代表藥物，具有快速起效、半衰期短等特點，其作用的靶點為血栓形成的最后共同通道，通過可逆性抑制纖維蛋白原依賴的血小板聚集，可快速阻斷血栓形成進展，因此理論上比其他抗血小板藥物更能有效阻斷非心源性PIS 病情進展。

3.2 不同卒中病因亞組療效分析

本研究亞組分析發現，研究組中SAO 型亞組良好預后率高于對照組（P＜0.05），但在LAA 型和其他/不明病因型兩種病因亞型良好預后率無差異（P＞0.05），提示SAO 型PIS 患者可能是早期應用替羅非班的首選靶向目標患者。腦梗死進展的可能機制包括血流動力學因素、血栓形成延長、興奮性毒性和炎癥。SAO 型PIS 患者預后更好的原因可能為SAO 型PIS 主要機制為腦小動脈內的原位血栓不斷延長或異位微小血栓栓塞，但血栓整體負荷量不大，若早期應用替羅非班可以快速抑制這種進展機制，甚至溶解局部微小血栓。此外，替羅非班還可通過抑制炎癥反應的作用而改善PIS臨床預后[9]。替羅非班聯合DAPT 與單獨DAPT比較，可更顯著抑制炎癥因子表達[10]，因此SAO型PIS 更易被快速阻斷，臨床預后更好。LAA 型和其他/不明病因型則常為合并其他機制（如低灌注、腦水腫、不明原因栓塞等），LAA 型PIS 因合責任血管嚴重狹窄，藥物治療難于改變其血流動力學異常，而需要聯合其他干預手段，包括血管內治療（球囊/支架血管成形術）干預；其他/不明原因型PIS 機制繁多，除血栓形成進展擴大機制外，可能合并血液高凝、血管炎、不明原因栓塞等機制。

綜上所述，與單獨DAPT 療法，替羅非班序貫DAPT 治療非心源性PIS 可更好地改善神經功能和獨立生活能力，預后更好，不增加不良事件發生概率，且SAO 型PIS 的90 d 預后效果更好。由于本研究為單中心、回顧性臨床分析，不可避免存在樣本數量少、選擇偏移等因素，在分析時可能影響統計結果，因此需要進一步大樣本量、隨機對照臨床試驗證實，特別是替羅非班在SAO型PIS 中的臨床應用，值得進一步擴大樣本量深入探討研究。