慢性乙型肝炎患者抗病毒治療應(yīng)答不佳狀況及影響因素分析

劉金權(quán)，梁首勤

（1.鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，河南 鄭州 450001；2.河南省人民醫(yī)院感染科，河南 鄭州 450001）

慢性乙型肝炎（簡稱慢性乙肝）主要由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染引起，早期癥狀較輕且不典型，如頭暈、乏力、厭食等，若未及時(shí)控制，早期癥狀會(huì)進(jìn)一步加重，誘發(fā)肝掌、蜘蛛痣、肝脾腫大等癥狀，甚至發(fā)展成為肝硬化及肝細(xì)胞癌，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1]。當(dāng)前，臨床治療慢性乙肝的藥物主要有兩大類，即核苷（酸）類似物和干擾素，其中核苷（酸）類似物可作用于HBV 聚合酶區(qū)，阻止聚合酶鏈延長，抑制HBV 復(fù)制；干擾素可調(diào)節(jié)人體免疫力，增強(qiáng)機(jī)體對HBV 的清除能力，延緩乙型肝炎的持續(xù)進(jìn)展[2]。但無論是何種藥物均無法完全清除肝組織內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，根治乙型肝炎，仍有部分患者在抗病毒治療后出現(xiàn)應(yīng)答不佳現(xiàn)象，對患者預(yù)后造成不良影響。基于此，本研究對不同抗病毒藥物治療乙肝應(yīng)答不佳的影響因素進(jìn)行了研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年12 月—2021 年12 月河南省人民醫(yī)院采用聚乙二醇干擾素α-2b 治療的168例慢性乙型肝炎患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[3]中慢性乙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)檢查與病原學(xué)檢查確診；②患者臨床資料保存完整，無缺失；③乙肝病毒e 抗原（Hepatitis Be antigen，HBeAg）陽性，且陽性病史＞6 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫性肝炎、藥物性肝炎等其他肝臟疾病；②合并惡性腫瘤；③合并甲狀腺疾病；④存在用藥禁忌證；⑤合并精神失常；⑥合并腎臟器官功能不全；⑦肝移植。

1.2 方法

1.2.1 治療方法及抗病毒應(yīng)答評判標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均采用聚乙二醇干擾素α-2b 注射液（廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20160001，規(guī)格：180 μg/支）治療，腹部或大腿皮下注射180 μg/次，1 次/周，連續(xù)治療24周。抗病毒應(yīng)答評判標(biāo)準(zhǔn)：治療24 周結(jié)束時(shí)，參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》中關(guān)于應(yīng)答反應(yīng)的定義：①完全應(yīng)答：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，且HBeAg 陽性的慢性乙肝患者，治療后HBeAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽轉(zhuǎn)；②應(yīng)答不佳：抗病毒治療中依從性良好的慢性乙肝患者，經(jīng)過24 周的規(guī)范抗病毒治療，HBV-DNA 較基線下降幅度＞2 log10IU/ml，但應(yīng)用敏感方法可以檢測到；③無應(yīng)答：抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24 周時(shí)HBV-DNA 較基線下降幅度＜2 log10IU/ml。根據(jù)治療24 周時(shí)應(yīng)答狀況分為應(yīng)答不佳組和完全應(yīng)答組。

1.2.2 資料收集方法

查閱患者基線資料，統(tǒng)計(jì)包括：①一般資料：性別（男、女）、年齡（＞60 歲、≤60 歲）、入院時(shí)體重指數(shù)、病程、治療史（經(jīng)治、初治）、肝病家族史（有、無）、合并高血壓[4]（是、否）、合并糖尿病[5]（是、否）、飲酒史（有、無）；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：治療前采集慢性乙肝患者清晨空腹靜脈血10 ml，裝于2 支試管中（每支5ml），其中1 支離心（3000 r/min 離心速率，15cm 離心半徑）10 min，取血清；應(yīng)用速率法測定血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate aminotransferase，AST）水平，試劑盒購自科美診斷技術(shù)股份有限公司；應(yīng)用PCR 熒光法測定血清HBV-DNA 病毒載量，試劑盒購自廣州海力特生物科技有限公司；根據(jù)檢測結(jié)果，將HBV-DNA 分為低載量（≤105Copy/ml）、中載量（105Copy/ml＜HBV-DNA 載量≤107Copy/ml）和高載量（＞107Copy/ml）；取另一支試管，應(yīng)用常州必達(dá)科生物科技有限公司生產(chǎn)的BeamCyte-1014M 型號流式細(xì)胞儀測定CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+與CD8+比值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均接受正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；慢性乙肝患者抗病毒治療應(yīng)答不佳的影響因素采用Logistic回歸分析檢驗(yàn)，多分類變量采用啞變量進(jìn)行轉(zhuǎn)換；雙側(cè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析慢性乙肝患者抗病毒治療應(yīng)答不佳的影響因素

168 例慢性乙肝患者資料中應(yīng)答不佳42 例，占比為25.00%。單因素分析顯示，應(yīng)答不佳患者HBV-DNA 載量為高載量占比高于完全應(yīng)答組，血清ALT 水平高于完全應(yīng)答組，CD4+/CD8+數(shù)值低于完全應(yīng)答組（P＜0.05）；組間其他資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 多因素分析慢性乙肝患者抗病毒治療后應(yīng)答不佳的影響因素

將慢性乙肝患者抗病毒治療后應(yīng)答情況作為因變量（應(yīng)答不佳賦值為“1”，完全應(yīng)答賦值為“0”），將表1 中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的HBV-DNA 載量、血清ALT、CD4+/CD8+作為自變量（自變量賦值與說明見表2），進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示HBV-DNA 載量為高載量、血清ALT 水平高是慢性乙肝患者抗病毒治療應(yīng)答不佳的危險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.05），CD4+/CD8+數(shù)值高其保護(hù)因素（OR＜1，P＜0.05），見表3。

表1 單因素分析慢性乙肝患者抗病毒治療應(yīng)答不佳的影響因素[n（%），（±s）]

表1 單因素分析慢性乙肝患者抗病毒治療應(yīng)答不佳的影響因素[n（%），（±s）]

基線資料 應(yīng)答不佳（n=42）完全應(yīng)答（n=126）t/χ2值 P 值性別 男 30（71.43）92（73.02）0.040 0.842女 12（28.57）34（26.98）年齡 ＞60 歲 15（35.71）46（36.51）0.009 0.926≤60 歲27（64.29）80（63.49）入院時(shí)體重指數(shù)（kg/m2）24.85±1.46 24.50±1.52 1.301 0.195病程（月）15.42±3.28 16.03±3.19 1.094 0.276治療史 初治 24（57.14）77（61.11）0.207 0.649經(jīng)治 18（42.86）49（38.39）肝病家族史有 16（38.10）42（33.33）0.316 0.574無 26（61.90）84（66.67）合并高血壓是 12（28.57）24（19.02）1.697 0.193否 30（71.43）102（80.95）合并糖尿病是 15（35.71）38（30.16）0.450 0.502否 27（64.29）88（69.84）飲酒史 有 18（42.86）46（36.51）0.538 0.463無 24（57.14）80（63.49）HBVDNA載量低載量13（30.95）52（41.27）中載量10（23.81）48（38.10）高載量19（45.24）26（20.63）血清ALT（U/L）64.85±5.42 58.46±4.85 7.184 ＜0.001血清AST（U/L）55.43±5.03 54.85±5.08 0.632 0.528 CD4+/CD8+1.25±0.16 1.65±0.20 11.975 ＜0.001 9.847 0.007

表2 自變量賦值與說明

表3 多因素分析慢性乙肝患者抗病毒治療后應(yīng)答不佳的影響因素

3 討論

3.1 慢性乙肝患者抗病毒治療應(yīng)答不佳狀況

抗病毒藥物是治療慢性乙肝的主要方式，可在一定程度上延緩疾病進(jìn)展，改善預(yù)后；恩替卡韋、干擾素是常用的兩種抗病毒藥物，二者均可通過抑制HBV 復(fù)制，發(fā)揮抗病毒作用；但抗病毒藥物療效受到多方面因素影響，如宿主因素、病毒因素等，容易導(dǎo)致患者應(yīng)答不佳[6]。本研究收集的168 例慢性乙肝患者資料中應(yīng)答不佳42 例，占比為25.00%，提示慢性乙肝患者抗病毒治療應(yīng)答不佳風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，積極探尋慢性乙肝患者抗病毒治療應(yīng)答不佳的影響因素尤為必要。

3.2 HBV-DNA 載量高的影響

HBV-DNA 載量升高可引起病毒學(xué)突破，導(dǎo)致HBV 對抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性，從而降低藥物治療效果，增加患者應(yīng)答不佳風(fēng)險(xiǎn)[7]；此外，HBVDNA 載量升高還可引發(fā)機(jī)體免疫清除，進(jìn)一步加劇肝臟損傷，由于患者病情較為嚴(yán)重，即使對患者進(jìn)行抗病毒治療，也難以達(dá)到預(yù)期理想治療效果，因此患者應(yīng)答不佳風(fēng)險(xiǎn)較高[8]。對此建議，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)密切監(jiān)測慢性乙肝患者體內(nèi)HBV-DNA載量，發(fā)現(xiàn)HBV-DNA 載量升高應(yīng)立即調(diào)整治療方案或聯(lián)合使用其他抗病毒藥物，以增強(qiáng)療效，降低應(yīng)答不佳風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 血清ALT 水平高的影響

血清ALT 是反映肝細(xì)胞損害程度的敏感指標(biāo)，血清ALT 水平升高可引起肝功能下降，誘發(fā)肝細(xì)胞炎癥壞死，導(dǎo)致患者病情惡化，增加患者應(yīng)答不佳風(fēng)險(xiǎn)[9]。對此建議，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)指導(dǎo)患者戒除煙酒、熬夜等不良生活習(xí)慣，保護(hù)肝功能；同時(shí)還應(yīng)根據(jù)血清ALT 變化，給予患者護(hù)肝片、聯(lián)苯雙酯等藥物進(jìn)行保肝治療，以降低血清ALT水平，提高抗病毒應(yīng)答率。

3.4 CD4+/CD8+數(shù)值高的影響

良好的免疫狀態(tài)有利于抗病毒藥物對HBV 的清除，CD4+/CD8+可準(zhǔn)確反映患者機(jī)體免疫功能，CD4+/CD8+數(shù)值升高表明機(jī)體免疫功能良好，此時(shí)機(jī)體對HBV 的清除能力增強(qiáng)，有利于提高抗病毒藥物療效，降低患者應(yīng)答不佳風(fēng)險(xiǎn)。此外，CD4+/CD8+數(shù)值升高還可解除機(jī)體免疫耐受狀態(tài)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫調(diào)節(jié)因子對HBV的清除能力，進(jìn)一步提高抗病毒應(yīng)答率，降低應(yīng)答不佳風(fēng)險(xiǎn)[10]。對此建議，醫(yī)護(hù)人員可對慢性乙肝患者日常飲食、運(yùn)動(dòng)加以科學(xué)指標(biāo)，提醒患者增加優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的攝入，以提高機(jī)體免疫力；必要時(shí)可通過使用免疫調(diào)節(jié)劑改善患者機(jī)體免疫功能，降低應(yīng)答不佳風(fēng)險(xiǎn)。本研究尚存在一些不足之處：①本研究未對慢性乙肝患者既往使用抗病毒藥物種類進(jìn)行分析，可能會(huì)對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的干擾；②本研究觀察時(shí)間點(diǎn)較早（24 周），可能影響結(jié)果。建議未來可將慢性乙型患者既往使用抗病毒藥物種類納入分析，并適當(dāng)延長觀察時(shí)間，以獲得更加準(zhǔn)確的結(jié)論。

綜上所述，慢性乙肝患者抗病毒藥物治療應(yīng)答不佳與HBV-DNA 載量、血清ALT 水平、CD4+/CD8+數(shù)值密切相關(guān)，建議臨床可根據(jù)上述因素制定針對性干預(yù)策略，以降低患者應(yīng)答不佳風(fēng)險(xiǎn)，提高療效。