丙戊酸鎂聯(lián)合舍曲林治療伴有非自殺性自傷行為青少年抑郁癥患者的效果研究

馬家惠，趙明明，李超，牛耕耘，王志飛，劉增訓(xùn)*

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2.山東省精神衛(wèi)生中心精神九科，山東 濟(jì)南 250000）

非自殺性自傷（non-suicidal self-injury，NSSI）是指在不以死亡為目的的情況下，有意且反復(fù)地對自己身體體表組織或器官進(jìn)行直接傷害，這種行為雖不會導(dǎo)致死亡，但不被社會認(rèn)可[1]，NSSI行為多發(fā)生于青春期，發(fā)病率在15～17 歲到達(dá)頂峰，17 歲之后逐漸減少［2］。NSSI 行為通常與抑郁癥密切相關(guān)，認(rèn)知功能受損嚴(yán)重的抑郁癥患者，自傷或自殺的風(fēng)險(xiǎn)更大[3]。目前，臨床上尚無效果明顯的NSSI 行為治療方案，一般以治療其共病的精神疾病為主[4]，在治療伴有NSSI 行為的青少年抑郁癥患者時(shí)，常用選擇性5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）。有研究表明[5]，抗抑郁藥聯(lián)用心境穩(wěn)定劑丙戊酸鎂治療抑郁癥的效果會更好，因此，丙戊酸鎂緩釋片也逐漸被用于改善伴NSSI 行為抑郁癥患者的焦慮、激越癥狀，有較好的預(yù)防自傷自殺效果［6］。本研究主要分析丙戊酸鎂緩釋片聯(lián)合SSRIs 類藥物舍曲林對伴有NSSI 行為的青少年抑郁癥患者甲狀腺功能相關(guān)激素、認(rèn)知功能水平及抑郁狀態(tài)改善療效的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月1 日—2021 年12 月30 日在山東省精神衛(wèi)生中心兒童病房住院治療的患者，于伴有NSSI 行為的抑郁障礙患者中隨機(jī)抽取，并按照隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡12～18 歲，且為首發(fā)的患者；②符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（DSM-5）》中持續(xù)性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合DSM-5 中非自殺性自傷的建議診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①當(dāng)前或既往伴有其他精神疾病；②合并腦器質(zhì)性疾病、腦外傷等；③患有影響甲狀腺功能的疾?。ㄈ缭l(fā)性甲狀腺功能低下）等；④既往有自殺企圖史（以結(jié)束生命為目的的自傷行為）；⑤目前或曾經(jīng)有物質(zhì)依賴或?yàn)E用史。除去中途脫落的患者，最終實(shí)驗(yàn)組患者共61 例，其中男9 例，女53 例；平均年齡（14.35±1.62）歲。對照組患者共69 例，其中男10 例，女59 例，平均年齡（14.36±1.84）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過所屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（[2021]（研）倫審第[102]號），所有參與研究的患者及家屬均知情且自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

入院后，對照組應(yīng)用舍曲林（浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080141，規(guī)格50 mg）進(jìn)行治療，起始計(jì)量50 mg/d，2 周內(nèi)逐步加量至100～200 mg/d，療程6 周；研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服丙戊酸鎂緩釋片（湖南省湘中制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030537，規(guī)格0.25 g）進(jìn)行治療，起始計(jì)量0.25 g/d，2 周內(nèi)逐步加量至1.0 g/d，療程6 周。患者在研究過程中均不予應(yīng)用其他抗抑郁藥物、心境穩(wěn)定劑，且不予合用抗精神病藥物。如果患者出現(xiàn)嚴(yán)重的失眠障礙，可在晚間給予勞拉西泮間斷口服。

1.3 觀察指標(biāo)

①甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)：于治療前后收集空腹靜脈血，采血前一天要求患者凌晨12：00 后禁食禁水，采血時(shí)間為清晨6：00 ～7：00。抽取血樣后統(tǒng)一在4℃采用3000 rmp/min 模式離心10 min 后提取血清，使用美國雅培公司研發(fā)的i2000SR 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)。②測評工具：采用渥太華自傷量表（Ottawa selfinjury inventory，OSI）評估患者自我傷害行為，前3個(gè)問題作為青少年自傷行為篩選，其余問題分別涉及自傷行為動機(jī)、自傷頻率、自傷方式等，該量表中文版具有良好的信效度；采用認(rèn)知功能缺陷自評量 表（Perceived Deficit Questionnaire for Depression，PDQ-D-20）評估患者認(rèn)知功能，該量表共計(jì)20 個(gè)條目，其分?jǐn)?shù)高低與功能缺陷嚴(yán)重程度成正比，即評分越低表示患者認(rèn)知功能受損越輕[7]；采用蒙哥馬利抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）評估臨床療效，該量表共計(jì)10 個(gè)條目，對抗抑郁的治療變化較敏感，總分降低可表示抑郁狀態(tài)好轉(zhuǎn)[8]。評估前于山東省精神衛(wèi)生中心選取兩名固定的精神科醫(yī)師，進(jìn)行此量表的評定培訓(xùn)并進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，使得量表可靠性≥0.80。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，如符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。甲狀腺激素與認(rèn)知功能的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。甲狀腺功能變化的影響因素采用多元線性回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)比較

兩 組 治 療6 周 后TT3、TT4、FT3、FT4 水平低于治療前，實(shí)驗(yàn)組TSH 水平高于治療前（P＜0.05），而對照組治療前后TSH 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且實(shí)驗(yàn)組及對照組治療前后TT3、FT3、TT4、FT4 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組治療前后甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

組別 例數(shù)TT3（ng/ml）FT3（pg/ml）TT4（μg/dl）FT4（ng/ml）TSH（μIU/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組61 1.08±0.17 0.99±0.15 3.20±0.30 2.95±0.41 8.52±1.88 6.76±1.51 0.98±0.29 0.89±0.20 2.74±1.93 2.93±2.27對照組69 1.10±0.17 1.00±0.22 3.21±0.35 2.96±0.56 8.55±1.73 7.34±1.81 1.05±0.21 0.92±0.21 2.74±1.91 2.52±1.98 t 值 -0.554 1.266 -0.229 0.754 -0.079 -1.954 -1.261 -0.797 -0.456 -2.220 P 值 0.580 0.206 0.819 0.451 0.937 0.053 0.207 0.427 0.648 0.026

2.2 兩組治療前后PDQ-D 及MADRS 評分比較

兩組治療后PDQ-D 評分及MADRS 評分低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后PDQ-D 及MADRS 評分比較[（±s），分]

表2 兩組治療前后PDQ-D 及MADRS 評分比較[（±s），分]

組別 例數(shù) PDQ-D 評分 MADRS 評分治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 61 41.56±19.97 22.29±12.72 38.94±10.12 21.52±6.61對照組 69 41.22±20.26 28.35±14.97 40.39±8.21 28.91±7.68 t 值 0.099 -2.481 -0.908 -5.875 P 值 0.922 0.014 0.366 0.000

2.3 實(shí)驗(yàn)組治療后PDQ-D 評分與甲狀腺激素的相關(guān)性

實(shí)驗(yàn)組PDQ-D 評分減分率與TT4 水平呈正相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 PDQ-D 評分減分率與甲狀腺激素水平的相關(guān)性

2.4 甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)變化的影響因素

以患者年齡、性別、基線時(shí)TT3、FT3、TT4、FT4、TSH、是否應(yīng)用丙戊酸鎂為自變量，以治療前后TT3、FT3、TT4、FT4、TSH 的差值為因變量，進(jìn)行逐步多元化線性回歸分析，將性別及是否應(yīng)用丙戊酸鎂進(jìn)行量化（男性=1，女性=0；應(yīng)用丙戊酸鎂=1，未應(yīng)用丙戊酸鎂=0），結(jié)果顯示年齡、基線時(shí)TT3、FT3 水平是治療前后TT3 變化的影響因素（R2=0.158）；基線時(shí)FT3 水平是治療前后FT3 變化的影響因素（R2=0.156）；基線時(shí)TT4 水平、是否應(yīng)用丙戊酸鎂是治療前后TT4 變化的影響因素（R2=0.275）；基線時(shí)TT4、FT4 水平是治療前后FT4 變化的影響因素（R2=0.358）；基線時(shí)FT3、TSH 水平、是否應(yīng)用丙戊酸鎂是治 療 前 后TSH 變 化 的 影 響 因 素（R2=0.158），見表4。

表4 治療前后甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)影響因素回歸分析

3 討論

3.1 對認(rèn)知功能、抑郁狀態(tài)的影響

有研究表明[9]，舍曲林是目前國內(nèi)青少年抑郁癥臨床治療應(yīng)用最多的選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑。抑郁癥的發(fā)生與腦內(nèi)5-羥色胺功能失調(diào)有關(guān)，而舍曲林作為神經(jīng)元5-HT 重?cái)z取抑制劑，有較強(qiáng)的選擇性，可通過特異性抑制突觸前膜對神經(jīng)遞質(zhì)5-HT 的再攝取，有效幫助增加神經(jīng)元突觸間隙5-HT能的活性[10]。也有研究表明[11]，舍曲林能夠通過對抑郁癥患者血清中潛在生物標(biāo)志物濃度的干預(yù)改善抑郁癥狀。丙戊酸鎂是應(yīng)用較廣泛的丙戊酸鹽類藥物，作為心境穩(wěn)定劑，其作用機(jī)制是通過抑制γ-氨基丁酸對γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶和琥珀酸半醛脫氫酶的降解能力，從而提高腦內(nèi)γ-氨基丁酸傳遞功能，同時(shí)還可以改變?nèi)ゼ啄I上腺素的水平，提高紋狀體-邊緣系統(tǒng)5-HT 的濃度?，F(xiàn)已有研究表明[10]，丙戊酸鎂與SSRIs 類藥物舍曲林合用，能夠有效改善抑郁癥的治療效果。本研究結(jié)果顯示，治療后實(shí)驗(yàn)組認(rèn)知功能缺陷評分及MARDS 評分均低于對照組，提示丙戊酸鎂輔助舍曲林治療伴有NSSI 行為的青少年抑郁癥患者，可明顯降低PDQ-D 評分及MADRS 評分，說明丙戊酸鎂對改善認(rèn)知功能缺陷、抑郁狀態(tài)有一定的幫助，療效明顯。

3.2 認(rèn)知功能與甲狀腺激素的關(guān)系

甲狀腺激素是一種體內(nèi)必不可缺的生物學(xué)物質(zhì)，其在神經(jīng)系統(tǒng)中的主要作用之一即是建立和維持正常認(rèn)知功能。海馬是人體的記憶存儲機(jī)構(gòu)，位于大腦顳葉的內(nèi)側(cè)面，研究發(fā)現(xiàn)海馬中高表達(dá)甲狀腺激素的受體，所以其對體內(nèi)甲狀腺激素的濃度非常敏感[12]。因此，甲狀腺激素可能會對海馬各項(xiàng)功能產(chǎn)生影響[13]。Ritchie M 等[14]研究表明，甲狀腺功能障礙的治療在一定程度上改善了相關(guān)的情緒障礙與認(rèn)知功能障礙。同樣有研究證明[15]，抑郁癥患者的認(rèn)知功能與T4 水平呈負(fù)相關(guān)。而本研究也發(fā)現(xiàn)，伴有NSSI 行為的青少年抑郁癥患者經(jīng)治后，認(rèn)知水平得到一定改善，且TT4 水平與PDQ-D 減分率呈顯著正相關(guān)（P＜0.05），可推測甲狀腺功能的變化與認(rèn)知水平有一定相關(guān)性，且TT4水平越高認(rèn)知障礙癥狀越輕，治療效果更好。

3.3 丙戊酸鎂對甲狀腺功能的影響

本研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鎂可影響甲狀腺激素的水平，能夠降低TT4、升高TSH，這可能與γ-氨基丁酸通過結(jié)合親和位點(diǎn)參與對下丘腦中TRH 的調(diào)節(jié)，促進(jìn)TRH 刺激的TSH 釋放有關(guān)。也有研究提出[16]，丙戊酸鹽類藥物增加TSH 水平，是由于γ-氨基丁酸（GABA）類似丙戊酸的作用，GABA 是生長抑素釋放的抑制劑，而生長抑素能夠抑制TSH分泌。且丙戊酸與血漿蛋白結(jié)合率較高，能夠?qū)е录谞钕偎貜难獫{蛋白的結(jié)合位點(diǎn)上游離。Amitai M等[17]研究顯示，青少年精神病患者長期應(yīng)用丙戊酸鹽治療后TSH 平均水平升高。本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，即在丙戊酸鎂輔助舍曲林治療抑郁癥的過程中，丙戊酸鎂可一定程度上影響甲狀腺功能。

3.4 甲狀腺激素與自傷行為的關(guān)系

研究表明[18]，TSH 水平與非自殺性自傷行為的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。而本研究發(fā)現(xiàn)，伴有NSSI行為的青少年抑郁癥患者在經(jīng)過一段時(shí)間的治療后TSH 水平升高，這項(xiàng)結(jié)果則與既往研究結(jié)果一致[18]，證明在伴有NSSI 行為的青少年抑郁癥患者治療過程中，甲狀腺激素水平能夠較好地反映治療效果。

綜上所述，丙戊酸鎂聯(lián)合舍曲林應(yīng)用能夠進(jìn)一步改善患者認(rèn)知功能及抑郁狀態(tài)，對于青少年甲狀腺激素的水平也有一定的影響，而治療過程中認(rèn)知功能的改善可能與T4 水平變化相關(guān)。本研究時(shí)間較短，樣本數(shù)量也偏少，也沒有考慮抑郁嚴(yán)重程度、自傷行為頻率等混雜因素，將在今后的研究中進(jìn)一步完善。