癌因性疲乏中西醫治療研究進展

程艷野，李志剛

1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450046；2.河南中醫藥大學第三附屬醫院，河南 鄭州 450008

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是指某種痛苦的、持久的、主觀的，有身體、情感及意識上的疲乏感，與近期活動量不符，與惡性腫瘤患者相關[1]。2020年CRF歐洲腫瘤內科學會指南指出，65%腫瘤患者伴有CRF，在放療或化療期間疲乏發生率為80%～90%，嚴重影響患者生存質量[2]。藥物治療CRF效果不明顯，姑息治療、健康生活方式以及心理腫瘤學干預有助于緩解疲乏并提高生活質量[3]。中醫治療方式有藥物治療、基于經絡腧穴療法、中醫調護等。筆者對CRF病因、機制、治療的中西醫文獻進行梳理，以期為臨床治療CRF提供參考。

1 現代醫學對癌因性疲乏的認識

1.1 病因

關于CRF的病因尚無明確解釋，大量研究表明與惡性腫瘤、治療、并發癥、心理社會因素相關。

1.1.1 惡性腫瘤所導致的生理變化

CRF可能由惡性腫瘤產生并成為其直接癥狀，因腫瘤細胞能釋放炎癥因子如白細胞介素（IL）-2、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）等，而這類細胞因子在影響正常細胞代謝的同時，也刺激癌細胞生長，造成機體機能下降[4]，從而產生疲乏。

1.1.2 惡性腫瘤治療方式

惡性腫瘤的治療方式有手術、放療、化療、生物治療等，在治療過程中，治療方式的不良反應導致身體出現疲乏現象，加重疲乏程度。衛建寧等[5]發現，術后大腸癌患者體內蛋白動員增多，使機體出現負氮狀態，加重患者營養不良狀態，從而促進疲乏的產生。食管癌化療患者普遍存在疲乏癥狀，且大多為中重度[6]。米哲濤等[7]調查107例非小細胞肺癌放療患者發現，放療時間越長，患者總疲乏程度、生命質量影響程度分值越高，于第3周升高最明顯。Chakrabarty等[8]研究表明，癌癥患者在進行生物治療時更易產生疲乏，這可能與生物學制劑的不良反應、劑型、用量、給藥途徑有關。

1.1.3 惡性腫瘤并發癥

在惡性腫瘤的發展及治療過程中，會出現貧血、甲狀腺功能減退、癌痛等并發癥，導致CRF[9-10]。隨著疼痛程度加重，CRF程度也逐漸加重[6]。但一項研究中西醫結合治療對早期和晚期乳腺癌及卵巢癌、子宮內膜癌和宮頸癌化療患者癌癥相關疲勞的影響表明，中西醫結合治療可以改善患者疲乏癥狀，但降低了患者血紅蛋白水平[11]。這與以往研究結果相悖，可能與治療方式不同有關，需進一步探討研究。

1.1.4 心理社會因素

惡性腫瘤患者遭受疾病本身以及時間、金錢和精力投入長期治療所造成的損害和精神壓力，強烈或持續的應激會耗盡內分泌腺體和靶細胞激素受體的能力，導致體內神經內分泌失衡[12]。慢性應激的癌癥患者體內會不斷產生氧化應激反應，從而在組織細胞中產生大量活性氧[13]，最終導致線粒體呼吸和能量供應減少，損害人體正常的有氧代謝和肌肉耐力，導致CRF。

1.2 發病機制

1.2.1 細胞因子失調

細胞因子具有調節免疫應答，參與炎癥反應、創傷愈合、腫瘤消長等功能。Khosravid等[14]對急性骨髓性白血病患者進行研究，結果顯示IL-6和疲勞之間呈正相關。李朝霞[15]、林豫蓉[16]、高廣超[17]等發現，肺癌患者CRF 與血清TNF-α、IL-1β、IL-1A、IL-8、IL-10、C反應蛋白（CRP）等炎癥細胞因子相關。

1.2.2 下丘腦調節回路損壞

①下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT軸）：癌癥患者持續高代謝狀態過度消耗甲狀腺激素，同時反饋性增加促甲狀腺激素（TSH）的合成和分泌[18]。楊露[19]研究發現，CRF患者血清TSH含量較正常機體高，甲狀腺激素含量較正常機體低。②下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）：腫瘤使機體正反饋調節功能發生改變，降低HPA軸功能產生疲乏。研究表明，消化道腫瘤患者CRF與HPA軸去甲腎上腺素、促腎上腺皮質激素水平呈正相關[17-18]。

1.2.3 5-羥色胺失調

研究表明，CRF產生主要與5-羥色胺（5-HT）及其受體含量變化有關[20]。5-HT水平會破壞HPA軸，產生疲乏[21]。某些炎癥因子，如IL-6、TNF-α與5-HT構成反饋環路，5-HT可抑制炎癥因子合成，當炎癥因子合成增加時，會使5-HT釋放增加，癌癥患者長期處于病理狀態，機體反饋環路紊亂，炎癥因子合成不受抑制，刺激5-HT的釋放，產生疲乏[22]。

1.2.4 線粒體和肌肉失調

線粒體具有合成三磷酸腺苷（ATP）提供能量的功能。何源源等[23]通過研究乳腺癌CRF大鼠發現，骨骼肌中線粒體分裂蛋白增多，融合蛋白、ATP降低，說明CRF產生可能與骨骼肌中線粒體氧化損傷、供能相關。正常機體線粒體中形成的ATP會迅速補充骨骼肌，但腫瘤患者常常能量攝入不足，使ATP生成不足，進而損害肌肉功能。

1.2.5 基因

研究表明，肺癌患者攜帶IL-6-174GG、TNF-α-308GG、IL-1β-511CC 基因型更易發生CRF[15]。歐陽喜[24]發現，結直腸癌CRF的產生與顯示位點rs25531 G等位基因型密切相關。

2 現代醫學對癌因性疲乏的治療

治療CRF藥物可選中樞興奮劑哌醋甲酯，終末期患者可考慮短期使用皮質類固醇，如強的松或地塞米松，非藥物治療方式有體力活動、按摩、心理社會干預、營養指導、認知行為、明亮白光療法[1]。Deb等[25]發現，莫達非尼、地塞米松2種藥物在治療疲勞和改善生活質量方面均有效，且莫達菲尼具有更好的優勢。Schmidt等[26]讓疲乏患者閱讀CRF簡短信息小冊子，有利于對患者心理及認知的干預。乳腺癌疲乏患者補充魚油后疲乏癥狀改善，且血清ω-3脂肪酸升高，說明脂肪酸補充劑的攝取可以補充營養，改善疲乏[27]。Starreveld等[28]發現，白光干預（非）霍奇金淋巴瘤疲乏患者，能夠改善疲勞狀態，且明亮的白光干預和暗淡的白光干預沒有明顯差異。Yennurajalingam等[29]發現，體力活動與地塞米松聯用可較好改善疲乏癥狀。

3 中醫對癌因性疲乏的認識及治療

根據CRF的癥狀，屬中醫學“虛勞”范疇，虛勞最早見于《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》，其中“酸削不能行”“病脈大者，痹俠背行，若腸鳴，馬刀俠癭者，皆為勞得之”“虛勞里急，悸、衄、腹中痛……四肢酸痛”與CRF癥狀一致。《諸病源候論》把虛勞病因概括為五勞、六極、七傷。病性以本虛為主，表現為氣血陰陽虧虛，以痰、濕、瘀、郁為標，病位涉及五臟，以肝、脾、腎為主。關于CRF的病機，各醫家眾說紛紜，馮正權認為癌癥患者情志不暢，日久肝失疏泄，氣血津液運行不暢，從而產生疲乏[30]，善用四逆散加減治療。閻麗珠認為CRF主要是肺脾腎虧虛[31]，治療時多以四君子湯、補中益氣湯等為基礎方，治療效果顯著。華海清認為CRF產生根本在腫瘤[32]，因此要在把握腫瘤特性基礎上病證結合、辨證論治，扶正解毒與顧護脾胃并重。綜合分析近幾年文獻，主要有以下治療方法。

3.1 藥物治療

3.1.1 解毒祛邪

癌毒久居于內，屬邪毒內蘊，日久致虛，所以應以解毒祛邪為治法，邪祛正安。劉寧寧等[33]通過隨機對照試驗發現，補腎解毒方（熟地黃、蛇莓、女貞子、山慈菇、肉蓯蓉、八月札）聯合姑息化療可以降低直腸癌CRF患者Piper疲乏量表評分和改善疲乏癥狀。楊皓[34]發現，清熱解毒復方苦參注射液可減輕化療后骨髓抑制、胃腸道反應，從而改善疲乏。

3.1.2 健脾護胃

脾胃為后天氣血生化之源，《素問·經脈別論篇》“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調水道，下輸膀胱，水精四布，五經并行”，可以通過健脾護胃改善疲乏患者食欲，從而改善乏力等狀態。戴媛[35]為了解健脾養胃方（炙黃芪、黨參、麩炒白術、茯苓、當歸、白芍、法半夏、陳皮、三棱、莪術、石見穿、白花蛇舌草、炙甘草）對胃癌CRF患者的療效，將60例患者進行隨機對照試驗，發現治療組在疲乏總分、認知、軀體各方面的評分都較對照組低，T細胞亞群CD3、CD4細胞數量高于對照組，說明健脾養胃方可改善晚期胃癌CRF患者免疫功能，減輕疲乏癥狀。

3.1.3 健脾益腎

腎為先天之本，具有調節機體多種代謝和生理功能活動等作用，腎氣為臟腑功能的重要動力，《類經圖翼·大寶論》“人之大寶，只此一息真陽……以其為生氣之源，氣強則強，氣衰則病”。腎氣不足則抗病能力下降，不利于疾病恢復，反而會促進疾病進展。曹瑋[36]通過隨機對照試驗發現，芪蕷六君湯可顯著改善消化道相關CRF患者疲乏癥狀，方中黃芪、人參、山藥健脾益氣；九香蟲、淫羊藿、桑寄生補腎助陽；茯苓、砂仁、白術健脾化濕；半夏、陳皮健脾化痰。全方共奏健脾益腎之功，對于食少納呆、大便溏薄、腰膝酸軟等有較好的臨床療效。芪甲扶正方由黃芪、鱉甲、烏梅、仙鶴草、瓦楞子、秦艽、半枝蓮、莪術、鼠婦組成，具有健脾益腎、固攝扶正的作用，可以改善肺癌CRF模型小鼠T淋巴細胞相關免疫功能，減少CD4+T 淋巴細胞各亞型釋放IL-1β、IL-6、IL-17、CD25，抑制Akt活化介導的增殖，發揮抗CRF作用[37]。

3.1.4 疏肝解郁

肝氣郁結是疲乏患者常見證型，常夾雜血虛、脾虛等。閻麗珠教授[38]認為，CRF患者多有肝氣郁結之證，多用柴胡、郁金、香附、木香等藥物治療。

3.1.5 益氣養血

病程短者，多傷及氣血。何林巧[39]發現，扶正口服液（西洋參、熟地黃、黃芪、何首烏、枸杞子、白術、麥冬、女貞子、雞血藤、當歸、山萸肉、大棗、甘草）可以改善氣血兩虛型結直腸癌CRF患者疲乏癥狀，升高CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD4+/CD8+T細胞百分比，提升機體免疫力。八珍湯加味（人參、白術、茯苓、當歸、川芎、白芍、熟地黃、黃精、黃芪、遠志、合歡皮、柴胡、甘草）可以通過提高大腸癌術后患者免疫力，降低疲乏評分[40]。

3.1.6 平調陰陽

癌癥患者病久多傷陰陽，黃小玲[41]發現，龜鹿二仙膠湯（龜板膠、鹿角膠、人參、枸杞子）可以提高患者免疫力，改善疲乏。龜板膠滋陰益腎，鹿角膠溫補腎陽，人參大補元氣，枸杞子滋補肝腎，四藥合用共補腎陰腎陽。

3.2 經絡腧穴療法

基于經絡腧穴的治療有針灸、耳穴、火罐等治療手段，此種療法通過刺激人體穴位，調節陰陽平衡，有簡便易行、經濟等優勢。Hsieh等[42]對776名癌癥患者進行隨機對照試驗，觀察穴位刺激對CRF患者的療效，結果發現對足三里、神門、三陰交等穴位進行刺激可顯著緩解CRF。隔鹽重灸膏肓穴配合藥物治療能有效緩解氣血兩虛型CRF患者疲乏癥狀[43]。龍砂開闔六氣針法[44]是龍砂學派弟子依據顧植山教授“開闔樞”理論所創制的針法，根據病機在開闔樞圖及太極圖的相應部位進行針刺，用此針法干預脾氣虛型CRF患者，可有效減輕患者疲乏程度，改善體力狀況。

3.3 中醫調護

中醫調護包括情志調暢、中醫食療、傳統養生功法等中醫特色調護方法。張穎慧等[45]對不同病程惡性腫瘤患者進行階段性情志調理，治療前調心理脾，治療過程中養心疏肝，恢復時安心補腎，可降低CRF發生率。情志調護中雅樂應臟、交心按摩、藥療冥想、引導表達的方式能有效緩解肝郁氣滯型CRF 患者癥狀[46]。王勤[47]發現，當歸補血粥能改善CRF氣血兩虛證患者軀體疲乏、情感疲乏及認知疲乏狀態，且對血液中紅細胞、白細胞、血紅蛋白等也有一定調節作用。太極拳可改善患者疲乏狀態，且可行性高，易于推廣[48]。

3.4 中醫聯合治療

有研究者把不同中醫治療方法聯合起來，取得較好的臨床效果。朱夢婷[49]通過觀察“磁珠耳穴聯合中藥”對氣血兩虛型CRF患者疲乏評分、中醫證候評分、外周血象的影響，發現磁珠按壓耳穴肺、脾、胃、肝、腎、神門、交感聯合十全大補方能明顯降低氣血兩虛型CRF 患者的疲乏程度，提高患者生活質量。湯麗娜[50]發現，參苓白術散聯合艾灸對脾胃虛弱型CRF患者有較好的療效，通過提高其免疫功能，改善疲乏。

4 展望

CRF是腫瘤患者常見癥狀之一，病因與腫瘤本身、治療方式、并發癥、心理社會等因素相關。機制可能與細胞因子失調、下丘腦調節回路損壞、5-HT失調、線粒體和肌肉失調、基因多態性等有關。在治療方面越來越重視心理和認知干預，CRF信息小冊子的使用使患者對疾病有了初步認識；白光療法使治療更加簡便易行。筆者探究藥物治療與非藥物治療結合的可行性，為治療CRF提供了新思路。

針對CRF臨床特點，治療上應攻補兼施，平調陰陽，尋求機體平衡。中醫藥治療主要優點是緩解癥狀且安全有效，在癌癥的各個診療階段都可以辨證應用，同時也可以和放療、化療等方法一起應用，降低患者放療、化療不良反應。大量臨床研究已經證實中醫對防治CRF有一定效果，具有非常好的前景，值得推廣。但由于目前對CRF沒有統一的病因、病機、證型、治療及療效評估標準，多數研究都屬于個人經驗，缺乏大樣本、多學科、多中心的數據支持。在今后的研究中應給予更可信的證據，解決CRF病因病機、辨證治療及療效評價等多方面問題。