丁苯酞治療帕金森病研究進展*

胡琪，陶雪，蔣敏，劉雨蒙，郭文玫，3，龍恩武，4，邊原，4，童榮生，4

(1.電子科技大學醫學院，成都 610054；2.西南醫科大學藥學院，瀘州 646000；3.電子科技大學醫學院附屬婦女兒童醫院·成都市婦女兒童中心醫院，成都 611731；4.四川省醫學科學院·四川省人民醫院/電子科技大學附屬醫院藥學部·個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072)

帕金森病(Parkinson diesease，PD)是僅次于阿爾茨海默癥的第二大神經退行性疾病，特點是運動和認知障礙[1]。隨著全球人口老齡化和人均壽命的延長，PD等與年齡相關的疾病越來越受到科學界的關注。據估計，到2030年，我國PD患者將達到500萬例，給社會帶來巨大負擔[2-3]。目前，PD治療藥物有限，仍以對癥治療為主，長期使用還會導致嚴重的并發癥[4]。PD發病機制復雜且不獨立[5-8]，多靶點新型藥物研發已成為重要研究方向。同時，多靶點“老藥新用”能明顯減少研發成本和時間，具有重要價值。

丁苯酞(N-Butylphthalide，NBP)是繼青蒿素和雙環醇之后我國第3個擁有自主知識產權的創新藥物，也是全球第一個以“缺血性腦卒中治療”為主要適應證的全新化學藥物[9]，可改善患者的神經功能、認知功能和生活能力，療效確切且安全性好[10]。近年來大量研究表明，NBP保護神經細胞的作用機制與PD的發病機制有一定關聯，可緩解PD患者癥狀[11-12]。因此，NBP可能是治療PD的有效藥物[13]。基于NBP對PD治療的巨大潛力，筆者擬對NBP治療PD的臨床前研究及臨床試驗研究進行總結，為PD治療用藥提供參考依據。

1 NBP治療PD的臨床前研究

從天然食用植物芹菜籽中提取得到的NBP為多靶點抗腦缺血藥物，有多種藥理作用，包括改善線粒體功能、抗氧化應激和抑制細胞調亡等[14]。免疫炎性、氧化應激在PD的發病機制中起重要作用。NLRP3炎癥小體的激活和α-突觸核蛋白的聚集與神經炎癥密切相關。在1-甲基4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)誘導的小鼠PD模型和6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)誘導的人神經母細胞瘤(SH-SY5Y)細胞PD模型中，NBP可以改善PD模型小鼠的行為障礙，緩解6-OHDA誘導的細胞毒性、ROS產生和細胞凋亡。這與NBP降低NLRP3炎癥小體激活、改善線粒體損傷和增加α-突觸核蛋白水平有關[12]。小膠質細胞介導的神經炎癥可導致包括PD在內的多種神經退行性疾病。有研究者建立MPTP誘導的PD小鼠模型，證實NBP可抑制小膠質細胞介導的神經炎癥發揮多巴胺能神經保護作用，改善PD動物運動障礙和微血管活化[15]。此外，賈玉鳳等[16]發現NBP可能通過上調自噬水平，防止受損細胞發生繼發性損傷來發揮多巴胺能神經保護作用。

基于氧化應激和線粒體功能障礙是多巴胺能神經元變性缺失的重要病理生理機制，在原代培養神經元低糖低氧損傷模型中[17]，發現NBP能顯著減少低糖低氧引起的神經細胞壞死和凋亡，明顯改善由損傷引起的神經細胞線粒體膜電位、線粒體膜流動性及線粒體呼吸鏈復合酶IV活性的降低。賈敏等[18]進一步發現NBP可使魚藤酮誘導的SH-SY5Y細胞的PD模型線粒體膜電位顯著升高，降低細胞內活性氧(ROS)水平，從而抑制細胞凋亡，這與郭子夢[19]研究結果一致。

動物實驗研究表明，NBP能顯著改善PD大鼠旋轉行為、降低丙二醛(MDA)水平、增強超氧化物歧化酶(SOD)活性、損毀側中腦谷胱甘肽(GSH)水平增高，再次驗證NBP具有抗氧化和對多巴胺能神經元的保護作用[20]。也有研究者發現，創傷性腦損傷小鼠模型中，NBP具有神經保護作用，這種作用是通過抑制TBI腦細胞凋亡和NF-κB介導的炎癥來實現的；此外還發現NBP治療有效地抑制實驗動物抑郁樣癥狀[21]。值得注意的是，近年來發現腸道菌群失調和腸道炎癥可引起腸黏膜通透性增加，導致腸道菌群中常見的革蘭陰性菌細胞成分脂多糖(LPS)進入機體引起神經炎癥，這與PD的發生發展也有一定的聯系。姜牧君[22]發現NBP可緩解腦內慢性炎癥反應、降低 MAPK 通路的激活及改善內質網應激發揮對LPS腹腔注射誘導PD小鼠模型的神經保護作用。也有研究[23]結果顯示NBP通過增加腦黑質TH的陽性表達，降低α-突觸核蛋白的陽性表達，降低miR-137表達水平，促進線粒體自噬，從而顯著減少PD大鼠的旋轉圈數，延長轉棒實驗掉落潛伏期。綜上所述，大量研究證明NBP對PD細胞和動物模型具有保護作用，且作用靶點與PD的主要病理途徑吻合，因此具有治療PD的巨大潛力。

2 NBP治療PD的臨床試驗研究

2.1改善運動癥狀 楊婷等[24]納入隨機對照試驗15項，累計患者1 174例，對NBP治療PD及其相關并發癥的臨床有效性進行系統評價，結果顯示，在量表評估方面，NBP治療組帕金森評分量表(UPDRS)、漢密爾頓抑郁量表評分明顯低于對照組，蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、日常生活活動能力量表(ADL)和簡易智力狀態檢查量表評分明顯高于對照組；在血清學方面，NBP治療組C反應蛋白、帕金森病蛋白7(PARK7)明顯低于對照組，能夠營養神經細胞的神經生長因子-3(NT-3)水平明顯高于對照組。為評估NBP治療PD的臨床療效和安全性，ZHOU等[25]進行隨機對照臨床藥物試驗，將NBP組與其他抗PD藥物組對比發現，兩組組內治療前后運動遲緩加強直評分和震顫評分比較差異有統計學意義(P<0.05)。NBP組在治療后的12，24，48周運動遲緩加強直評分和震顫評分均低于對照組(P<0.05)。NBP組非藥物性震顫、非藥物運動遲緩加強直及記憶障礙癥狀緩解有效率高于其他抗PD藥物組，抗PD療效顯著。此外，僅觀察到3例與治療直接相關的不良事件，1例在治療1周出現瘙癢和皮疹，1例在治療后24周出現丙氨酸氨基轉移酶(ALT)輕度升高，2例出現輕度胃腸道反應，停藥后不良反應均可改善。同時，越來越多研究也證實多巴絲肼聯合NBP治療PD 的臨床療效優于單獨使用多巴絲肼治療[26-31]，且不良反應發生率低，黃碧霞等[31]發現，NBP治療的不良反應發生率為5.00%。

針對早期老年PD患者，蔣穎等[32]采用信度和效度更好的新版世界運動障礙學會PD綜合評分量表(MDS-UPDRS)進行癥狀的評價，顯示聯用NBP的治療組在運動癥狀及非運動癥狀方面的評分改善均優于對照組；同時外周血檢測結果顯示，治療組治療后增強SOD活性較治療前顯著上升，與NBP的動物實驗結果一致[18]。該研究治療后不良反應有頭暈(治療組4例、對照組3例)和惡心(治療組3例，對照組4例)，兩組比較差異無統計學意義。也有研究顯示，中晚期PD患者用NBP治療12周后有效改善運動并發癥，PD評定量表IV下降1.5分，“開”期延長約1.45 h，“關”期縮短1.55 h，同時PD患者非運動癥狀的改善也比較突出，NBP治療后患者頭暈、白天思睡和血壓波動癥狀有不同程度的緩解，PD生活質量問卷下降5.1分(P<0.05)[33]。值得注意是，治療后4例頭暈、3例白天思睡癥狀明顯改善，2例直立性、臥位血壓波動減少。用藥過程中僅2例有輕度肝功能異常，且停藥后2周可恢復正常。可見NBP可能是治療PD的一種有前景的選擇。

2.2改善非運動癥狀 隨著疾病的發展，約有50%的PD患者會發展為PD癡呆(PDD)，表現為認知功能障礙。PDD與發病率和病死率明顯相關，且嚴重影響患者生活質量[13]。目前，藥物治療為PDD的主要治療手段，如膽堿酯酶抑制劑、美金剛等，但臨床療效并不十分理想。有研究顯示，NBP能顯著改善PDD患者認知功能和日常生活能力。田鳳等[34]發現聯合使用NBP的試驗組簡易精神狀態檢查量表(MMSE)評分、MoCA評分、ADL評分均明顯高于僅使用普拉克索的對照組，UPDRS評分低于對照組(P<0.05)，PARK7水平降低，NT-3水平提高。且兩組均沒有發生明顯的不良反應，出現嗜睡、頭暈、胃腸不適、開關現象癥狀對比差異無統計學意義。李曉利等[35]以PD立題，研究NBP在PD認知障礙治療中的臨床療效，結果顯示NBP可改善PD患者的認知功能、情緒、日常生活能力，提高生活質量，為NBP治療PD認知障礙提供實驗依據。劉丹榮等[36]采用鹽酸多奈哌齊聯合NBP治療PD，發現使用NBP治療后UPDRS評分降低更明顯，MMSE、MoCA、ADL量表評分明顯提高，而血清C反應蛋白、PARK7水平明顯降低，NT-3水平明顯上升，最后治療總有效率顯著更高，提示NBP能有效改善PD患者肢體功能運動及腦神經功能，與田鳳等[34]研究結果一致。同型半胱氨酸(HCY)是蛋氨酸代謝的中間產物，血漿HCY水平升高與認知障礙存在一定相關性[37]，有研究者給予對照組左旋多巴片，試驗組加服NBP，治療前認知障礙組患者HCY水平均高于非認知障礙組患者，治療后患者該指標均降低，且試驗組分別低于對照組(P<0.05)，兩組均未出現嚴重不良反應。該結果驗證了存在認知障礙的PD病患者HCY水平較高，而經NBP治療后認知障礙可得到改善[38]。

值得注意的是，大部分中晚期PD患者合并抑郁癥狀，抑郁的發生不僅加大PD患者的身心痛苦，而且還降低PD患者的臨床治療效果[39]。焦亞楠[40]對62例PD合并抑郁癥患者研究分析發現，NBP組漢密爾頓抑郁量表評分、UPDRS評分和C反應蛋白水平顯著優于對照組(P<0.05)，NBP的療效可能與它可以提高5-羥色胺水平有關。侯新鴿等[41]研究發現合并抑郁的PD患者應用NBP聯合舍曲林給藥方案治療，可增強臨床效果，安全性好，與焦亞楠[40]部分研究結果一致。此外，他還發現NBP可有效改善患者認知功能及語言功能，提升患者日常生活能力，與尚芙蓉等[42]研究結果相一致。

目前的研究結果表明，NBP對伴有睡眠障礙的PD患者具有良好的治療效果。NBP可能通過兩種機制改善PD患者的睡眠障礙：一方面，與NBP改善PD的運動遲緩和強直癥狀類似，NBP可能通過減輕神經炎癥反應發揮神經保護作用；另一方面，NBP對中樞神經系統有鎮靜作用，可能是NBP改善PD患者睡眠障礙的機制之一[43]。

3 總結及展望

臨床前研究及臨床試驗研究均表明，NBP為PD的治療帶來新的希望與選擇，特別是NBP的臨床治療有效性和安全性已在多個隨機對照試驗中得到驗證。早期、及時地聯合應用NBP抗PD不僅能改善患者運動癥狀，同時也能減輕非運動癥狀，從而改善患者生活質量。

然而，NBP對PD的保護機制尚未闡明，有待深入研究。目前NBP臨床研究相對較少，樣本量不足，對療效和安全性缺乏長期評估，因此，未來還需要更多的循證證據來驗證。此外，現有對NBP的研究主要局限于中國人群，還需在不同人群中驗證有效性和安全性。NBP單用治療效果，還需要開展隨機對照臨床研究，為臨床合理應用提供循證醫學證據。同時，考慮到單個研究的文獻報告質量或方法學質量可能存在偏倚，進而影響研究結論的科學性，進一步影響整合證據的質量和臨床應用，因此有必要對已發表的文獻進行甄別，以獲取高質量的循證證據，為NBP抗PD研究及臨床應用提供參考。綜上所述，NBP能為PD患者提供治療益處并減緩疾病進展，且安全性好，可聯合其他抗PD藥物用于PD的治療。