PCT、IL-6、Presepsin、CRP聯合檢測對膿毒癥診斷及預后評估的價值研究

麻詩琪，余家會，馬淑慧

（ 信陽市中心醫院 檢驗科，河南 信陽 464000 ）

膿毒癥是臨床常見的危重癥，是重癥醫學科（ICU）面臨的棘手難題，病因是由于多器官組織感染而導致宿主反應失調，并引起的全身炎癥反應綜合征，可導致一個或多個器官功能障礙，易進展為膿毒性體克［1］。從全球的流行病學調查顯示，膿毒癥患者的病死率達20%～25%，而進展為為膿毒性體克，死亡率會成倍增加，高達50%［2-3］。所以膿毒癥治療的研究一直是重病醫學研究的重點和難點，救治膿毒癥患者一直是ICU醫務工作者的巨大挑戰，備受重視。進入二十一世紀后，雖然醫療科技飛速發展，但膿毒癥的死亡率仍居高不下，因此早期診斷并對預后作出評估，對制定積極有效的治療方案至關重要。但受制于微生物鑒定的及時性不足，截止目前為止，膿毒癥的早期診斷存在一定的困難，目前臨床常用的生物標記物，如降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）等生物標記物雖在膿毒癥的早期診斷及預后評估中有一定的價值，但敏感性和特異性仍較低［4］。近年來，有研究顯示，可溶性白細胞分化抗原14亞型（sCDl4-ST,Presepsin）在膿毒癥患者外周血中明顯升高，對膿毒癥的早期診斷及預后評估有一定價值［5］。鑒于單一指標的局限性，國內尚無膿毒癥患者PCT、IL-6、Presepsin、CRP聯合檢測價值的報道。為此，本研究對PCT、IL-6、Presepsin、CRP聯合檢測對膿毒癥的早期診斷及預后評估價值進行分析，旨在為膿毒癥的診斷和治療提供參考依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇信陽市中心醫院2022年1月至2022年4月就診的膿毒癥患者180例作為膿毒癥組，其中男102例，女78例，年齡21～73歲，平均（47.7±12.8）歲；同期年齡、性別2∶1配對的非感染性全身炎癥反應綜合征（SIRS）90例患者設為非SIRS組，其中男51例，女39例，年齡22～74歲，平均（47.9±12.4）歲；健康體檢者90名設為對照組，其中男51例，女39例，年齡21～72歲，平均（47.6±12.1）歲。各組年齡、性別比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

經院醫學倫理委員會批準。納入標準：①膿毒癥組與非SIRS組患者初診及治療均在信陽市中心醫院，直至痊愈出院或終點事件死亡患者，健康體檢者均為信陽市中心醫院體檢中心行健康體檢者；②年齡≥18周歲；③符合拯救膿毒癥運動國際指南委員會制訂的《膿毒癥和膿毒性休克的管理國際指南（2016年版）》中膿毒癥診斷標準［6］，患者知情同意研究方法，簽署知情同意書。排除標準：①合并血液系統疾病、肝腎疾病、內分泌系統疾病等患者；②妊娠期或哺乳期女性；③長期應用免疫抑制劑患者；④合并惡性腫瘤患者。

1.3 檢測方法

膿毒癥組與非SIRS組患者入院時均抽取肘靜脈血，對照組于體檢當天抽取肘靜脈血。采用量子點熒光免疫法法檢測PCT、IL-6水平，試劑盒購自南京諾唯贊醫療科技有限公司；采用化學發光酶聯免疫檢測Presepsin水平，檢測儀器為PATHFAST免疫分析儀（日本三菱公司）；采用免疫透射比濁法檢測CRP水平，試劑盒購自深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司。

1.4 觀察指標

①比較膿毒癥組、非SIRS組、對照組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平；②根據膿毒癥組28 d預后分為存活組與死亡組，比較兩組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平；③建立受試者操作特征（ROC）曲線，分析血清 PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平對膿毒癥的診斷和預后預測價值。④分析血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP單獨及聯合檢測對膿毒癥的診斷和預后預測價值。

1.5 統計學方法

應用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，方差不齊采用秩和檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。各指標診斷腦梗死的準確性采用Kappa一致性檢驗，Kappa≥0.85為一致性很好；0.6≤Kappa<0.85為一致性較好；0.45≤Kappa<0.6為一致性一般；Kappa<0.45為一致性差。

2 結果

2.1 各組 PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較

對照組、非SIRS組、膿毒癥組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。組間兩兩比較：膿毒癥組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于非SIRS組、對照組；非 SIRS組血清 PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表 1。

表1 各組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較 （±s）

表1 各組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較 （±s）

注：1）與對照組比較，P<0.05；2）與非SIRS組比較，P<0.05。

組別對照組非SIRS組膿毒癥組F值P值n 90 90 180 Presepsin/(pg/mL)119.49±13.66 428.64±22.611)868.27±41.081)2)172.693<0.001 PCT/(ng/mL)0.12±0.04 0.83±0.181)8.57±0.761)2)49.382<0.001 CRP/(mg/L)11.42±2.31 48.02±6.051)73.48±10.341)2)66.208<0.001 IL-6/(pg/mL)6.43±0.59 17.86±5.081)21.06±9.141)2)11.604<0.001

2.2 膿毒癥不同預后組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較

入院后28 d死亡43例，死亡率23.89%；存活137例，存活率76.11%。死亡組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于存活組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 膿毒癥生存組和死亡組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較 （±s）

表2 膿毒癥生存組和死亡組PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較 （±s）

組別存活組死亡組t值P值n 137 43 Presepsin/(pg/mL)702.69±68.69 1 395.82±188.26 31.296<0.001 PCT/(ng/mL)6.72±2.64 14.46±5.96 10.884<0.001 CRP/(mg/L)70.54±8.93 82.85±9.94 4.372 0.019 IL-6/(pg/mL)17.28±3.23 33.10±6.72 13.204<0.001

2.3 血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP對膿毒癥的診斷價值

建立ROC曲線，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP 的 Cut-off為 3.63 ng/mL、19.67 pg/mL、675.40 pg/mL、60.81 mg/L時，Youden最高，AUC分別為 0.572、0.603、0.714、0.516。Presepsin 診斷膿毒癥的敏感度最高，為82.77%，IL-6其次，為70.55%，PCT、CRP分別為63.33%、54.44%。見表3。

表3 血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP對膿毒癥的診斷價值

2.4 血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP對膿毒癥預后的預測價值

建立ROC曲線，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP 的 Cut-off為 11.79 ng/mL、30.15 pg/mL、1 062.81 pg/mL、79.28 mg/L時，Youden最高，AUC 分 別 為 0.528、 0.585、 0.746、 0.397。Presepsin的敏感度最高，為81.40%，IL-6其次，為67.44%，PCT、CRP分別為60.47%、48.84%。見表4。

表4 血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP對膿毒癥預后的預測價值

2.5 診斷價值

以確診結果為金標準，即膿毒癥180例，非SIRS90例，以 ROC曲線 PCT、IL-6、Presepsin、CRP診斷膿毒癥的截斷值作為標準，PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平大于或等于截斷值為陽性，小于截斷值為陰性，采用kappa一致性檢驗，各指標診斷膿毒癥的kappa如下：Presepsin=0.597，一致性一般；CRP=0.386，一致性差；PCT=0.494，一致性一般；IL-6=0.425，一致性差；聯合檢測以其中任一指標陽性則為陽性，診斷膿毒癥的kappa=0.841，一致性很好。見表5。

表5 各指標陽性對膿毒癥診斷的準確性比較 （例）

2.6 預后的預測價值

以28 d預后為金標準，存活137例，死亡43例，將膿毒癥患者以 ROC曲線 PCT、IL-6、Presepsin、CRP評估預后的截斷值作為標準，PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平大于或等于截斷值為陽性，小于截斷值為陰性，采用kappa一致性檢驗，各指標預測膿毒癥患者預后的kappa如下：Presepsin=0.451，一致性一般；CRP=0.372，一致性差；PCT=0.407，一致性差；IL-6=0.416，一致性差；聯合檢測以其中任一指標陽性則為陽性，評估膿毒癥患者預后的kappa=0.954，一致性很好。見表6。

表6 各指標陽性評價膿毒癥患者預后的準確性比較（例）

3 討論

膿毒癥是以全身炎癥介質瀑布樣釋放的一種臨床綜合征。隨著病情的進展，會出現凝血功能障礙、系統性炎癥反應等病理改變，在膿毒癥發生時，機體內的促炎和抗炎反應相互制約和轉換，失控性炎癥反應是導致膿毒癥患者器官功能障礙的重要原因［7-9］。如不采取積極有效的治療，上述病理改變會進行性加重。而能反映膿毒癥患者系統性炎癥反應等病理改變的生物標志物可反映整體病情的進展。美國國立衛生研究院認為，通過檢測有臨床價值的生物標記物可以對疾病的病理過程及對療效作出客觀評價［10］。目前國內外文獻報道的與膿毒癥診斷、預后評估等相關的生物標記物多達上百種，PCT是反應細菌感染較敏感的生物標準物，但在應激、創傷及非感染性疾病中PCT水平仍可能升高［11］。CRP是常用的炎性標志物，但由于其在創傷、感染及自身免疫性疾病等多種疾病中水平均會升高，所以特異性較差［12］。IL-6是一種前炎癥細胞因子，是體循環中半衰期最長的前炎癥介質，在感染發生早期就會釋放，其水平升高早于臨床癥狀的出現，也是臨床常用的診斷膿毒癥的生物標志物之一［13］。但IL-6在無菌性炎癥時也會升高，所以敏感性不高。Presepsin是近年來發現的一種新型膿毒癥標記物［14-15］，是sCD14在體循環中被蛋白酶切割形成的 N 段片段，當病原菌侵入后，機體的免疫防御機制會立即啟動，將會釋放大量的Presepsin，并進入循環系統，所以Presepsin在感染性疾病中會異常升高，但升高的機制尚未闡明。有研究其在膿毒癥早期診斷方面的價值優于PCT、CRP、IL-6等生物標志物。

本研究結果顯示，對照組、非SIRS組、膿毒癥組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平比較差異均有統計學意義（P<0.05）。組間兩兩比較：膿毒癥組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于非SIRS組、對照組；非SIRS組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。不同預后患者各指標比較顯示，死亡組血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP水平高于存活組，差異均有統計學意義（P<0.05）。說明PCT、IL-6、Presepsin、CRP在膿毒癥患者中異常升高，且在膿毒癥預后不良患者中升高更為明顯，可作為診斷膿毒癥和評估患者預后的生物標記物。但膿毒癥的發生及病理過程較為復雜，在早期高炎癥反應狀態下可導致組織細胞的炎癥損傷，所以PCT、CRP等炎性細胞因子水平升高，而且在免疫細胞損傷后會進一步導致免疫抑制，所以僅檢測單一指標具有很大的局限性，不能反映出疾病的整體進展情況。本研究建立ROC曲線，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP的Cut-off為3.63 ng/mL、19.67 pg/mL、675.40 pg/mL、60.81 mg/L時，AUC分別為0.572、0.603、0.714、0.516。除 Presepsin診斷膿毒癥的敏感度為82.77%外，其它三項指標的敏感度均較低。一致性分析顯示，Presepsin和PCT的一致性一般，CRP和IL-6的一致性差。在預后的預測上，Presepsin的敏感度為為81.40%，IL-6其次，為 67.44%，PCT、CRP分別為60.47%、48.84%。單一指標的一致性更低，除Presepsin一致性一般外，CRP、PCT、IL-6的一致性均為差，所以聯合檢測很有必要。且本研究結果顯示，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP聯合檢測診斷膿毒癥的kappa=0.841，評估膿毒癥患者預后的kappa=0.954，一致性很好。

綜上所述，膿毒癥患者血清 PCT、IL-6、Presepsin、CRP明顯升高，且預后不良患者升高幅度更大。Presepsin在膿毒癥診斷和預后評估上的價值高于PCT、IL-6、CRP，但仍存在局限性，血清PCT、IL-6、Presepsin、CRP聯合檢測可大大提高對膿毒癥診斷和預后評估的準確性。但本研究由于為單中心研究，所以研究結果可能存在偏倚。