扶正解毒法在腫瘤治療中的研究?

劉 瑩，曹洪福，趙 輝，申 力

(中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700)

腫瘤歸屬于中醫“瘤”“癌”“巖”“癥瘕”“積聚”等范疇，中醫認為腫瘤多為本虛標實之證，正氣不足，臟腑功能失調是腫瘤發生的根本原因，痰濁、瘀血、毒邪等為標，其中毒邪是影響腫瘤發病發展的關鍵因素。因此，中醫常以扶正解毒法作為腫瘤治療的主要方法，并將扶正解毒寓于一體，臨床中也多以此法為指導創制方劑，靈活運用于腫瘤各個階段的治療，取得良好效果。同時也不乏扶正解毒法治療腫瘤的基礎研究，從多方面揭示扶正解毒法的抗腫瘤機制，獲得顯著成果。本文主要 對扶正解毒法在腫瘤治療中的理論依據、臨床應用及機制研究進展進行系統概述，以期為中醫藥防治腫瘤的研究與應用提供參考思路。

1 中醫對腫瘤發病的認識

1.1 正虛是發病之根本

中醫在分析人體發病原因、原理時尤為注重正氣，強調正氣在發病中的主導地位。正氣存內，臟腑、經絡、氣血津液功能正常，機體處于“陰平陽秘”的狀態，具備較強的抗病及康復能力。若正氣虛少，臟腑功能紊亂，氣血陰陽失調，抗病(邪)能力下降，無法實現自我康復則會發生疾病。腫瘤發病亦是如此，《靈樞·百病始生》曰：“虛邪中人，留而不去……息而成積”；《醫宗必讀》言：“積之成者，正氣不足而后邪氣據之。”[1]《景岳全書》談到：“凡脾腎不足及虛弱失調之人，皆有積聚之病。”[2]《外證醫案匯編》載：“正氣虛則成巖。”[3]《望診遵經》中稱：“五臟有所阻，則為巖也。”[4]以上論述反映了正氣不足，臟腑功能失調是導致腫瘤的根本原因。

1.2 毒邪是發病之關鍵

腫瘤形成多責之于濕阻、痰濁、瘀血、毒聚等邪氣交織，日久積聚成塊，而諸多致病因素中決定腫瘤產生、病性惡劣、病情加重、預后不良的關鍵因素在于毒邪。毒邪泛指一類性質乖戾能夠引起機體功能嚴重失調，誘發多種危急、嚴重疾病的致病因素。關于毒邪與癌腫之間的關系，中醫古籍多有記載，如《中藏經》記載:“癰疽痰腫之所作也，皆五臟六腑蓄毒不留則生矣”“蓄其毒邪, 浸漬臟腑, 久不攄散。”[5]《仁齋直指附遺方》指出：“癌者，上高下深，巖穴之狀，顆粒累垂，毒根深藏。”[6]認為毒邪久留是發生癌腫的重要原因。國醫大師周仲瑛、當代中醫腫瘤專家王笑民教授等均提出癌毒是導致腫瘤發生發展的核心關鍵因素[7,8]。毒邪概念寬泛，具有內、外之分。當人體受七情內傷、飲食失調等影響致臟腑功能受損、陰陽失調，氣血津液生成、運行障礙，形成痰濁、瘀血等病理產物，痰瘀久蘊化熱釀毒此屬內生毒邪，如《金匱要略心典》言：“毒者，邪氣蘊蓄不解之謂。[9]”同時，外來毒邪亦可引發癌腫，六淫毒、食毒以及當代常提及的放射毒等均是與腫瘤相關的外毒。研究報道，全世界20%的癌癥發生與空氣、水污染、化學物品、放射等環境因素有關[10]，當此類毒邪經口鼻、皮膚等途徑傳入人體，臟腑嚴重受損，氣血不暢，水液代謝障礙，繼而化生痰瘀、痰瘀毒互結，導致疾病發生。此外，毒邪更易耗損正氣，使正虛益甚，毒邪流竄則會發生腫瘤轉移，致多臟腑受損，加重病情危及生命。

毒邪難痼極易傷正，正氣虛損無力抗毒，邪氣更盛，二者循環往復，互為因果。故而治療時運用扶正解毒法，相輔相成，攻補兼施。

2 扶正解毒法在腫瘤治療中的應用

2.1 防治于癌前病變

癌癥的發生、發展是一個長期演變的過程，正常組織發展為浸潤性腫瘤多經歷輕度非典型增生、高度非典型增生(原位癌)等病理階段，如胃癌的漸變模式多表現為慢性胃炎到胃黏膜萎縮再到腸上皮化生、上皮內瘤變[11]。除病理檢查外，通過影像學、腫瘤標志物或某些特異性指標等檢查也可以發現有癌癥發展可能的征象。比如肺磨玻璃結節具有體積逐漸增大、形態不規則、邊緣不清晰等惡變可能。因此，早發現、早診斷、采取積極措施于癌變前進行干預、控制是應對癌癥的主要策略。中醫“治未病”理論針對相關臨床癥狀、體征及個體差異辨證論治，對癌前病變的治療具有獨特優勢。中醫認為，癌前病變病理基礎與癌癥相似，多為正虛邪實之證，邪實以毒為要，運用扶正解毒法治療癌前病變，阻斷其發展態勢常能獲得明顯療效。運用健脾活血解毒湯(黃芪、黨參、白術、茯苓、薏苡仁、三棱、莪術、白花蛇舌草等)治療慢性萎縮性胃炎伴癌前病變，可以有效改善癥狀及胃黏膜萎縮、腸化等胃鏡病理[12]。運用扶正解毒法，以四君子湯加生薏苡仁、石見穿、白花蛇舌草等藥成功阻截癌變[13]。李京濤認為肝癌癌前病變的主要病機為“虛積互生、毒瘀交阻，”并應用益脾養肝湯(黨參、白術、熟地、枸杞、姜黃、鱉甲、郁金、半枝蓮和白花蛇舌草)予以治療，扶正與解毒并施，能夠顯著減少患癌率，并達到促進損傷肝臟正常修復再生、改善炎癥纖維化微環境的目的[14]。因此，以扶正解毒法為主要治法，不僅能明顯緩解癥狀，而且可以通過改善病理表現、調節癌變相關基因等多種途徑控制疾病發展，防治于癌前病變階段。

2.2 減毒增效于放、化療后

放療、化療是惡性腫瘤及腫瘤切除術后的常用治法，通過高能放射線、體內注射化療藥物殺死腫瘤細胞，抑制癌細胞生長繁殖。然而放、化療通常會伴隨免疫功能下降、骨髓抑制、消化障礙、神經毒性等多種毒副作用，影響疾病的療程和預后。中醫藥對放、化療產生的不良反應有明顯的治療優勢，放射線及化療藥物多具有毒邪特性，易于耗傷人體正氣，形成以正虛為主要矛盾的虛實夾雜證，臨床中于放、化療前后運用扶正解毒法，不僅能補益正氣，增強抗癌功用，而且能減輕放射及化療藥物毒性，起到減毒增效的作用。研究報道將具有健脾益氣養陰、清熱解毒功效的自擬方(黃芪、黨參、白術、茯苓、當歸、麥冬、玄參、白花蛇舌草、冬凌草等)配合運用到食管癌放療中，治療組總有效率優于單純放療，且放射性食管炎及骨髓抑制等放射性毒副反應明顯低于對照組[15]。以補中益氣湯加天花粉、烏梅、蚤休、白花蛇舌草等健脾和胃，益氣生津，清熱解毒，治療鼻咽癌放療半年后口鼻干燥諸癥，取得良好療效[16]。一項通過化療前后予以益氣固本抗癌方(黨參、白術、茯苓、黃芪、白花蛇舌草、預知子、蜂房、干蟾皮等)治療非小細胞肺癌的臨床試驗，結果試驗組在改善臨床癥狀、提高臨床受益率、減少惡心嘔吐、貧血、白細胞減少等消化道及骨髓毒性反應、降低癌性疲乏發生率等方面具有明顯優勢[17]。Chao Hou等運用由黃芪、黨參、白術、當歸、莪術、石見穿、白花蛇舌草等兼具扶正解毒之效的健脾養正消癥湯聯合化療治療胃癌，結果顯示聯合療法較單純化療，明顯減少了骨髓抑制、胃腸道反應等不良事件發生率，并通過代謝組學研究得到其機制與抑制葡萄糖酸內酯代謝有關[18]。放化療對人體正氣造成極大的損傷，從臨床運用扶正解毒法所創的方劑來看，亦多以培補正氣為主，通過健脾益氣養陰等扶正固本，減緩因放化療造成的倦怠乏力等癥的同時，還可以激發人體抗癌能力，輔以解毒、攻毒之藥，又可增強放化療殺滅癌毒細胞的作用，充分體現了扶正解毒法運用于腫瘤放化療之后的優勢作用。

2.3 防止復發轉移于腫瘤術后

腫瘤切除術后正氣損耗，余毒殘留。正虛毒戀的病理狀況是導致疾病復發、轉移的一大隱患，因此術后予以中醫藥治療，扶助正氣，調整由于手術引發的氣血、陰陽失和狀態，清解殘余毒邪，對減少、防止、控制腫瘤復發、轉移具有重要意義。扶正解毒法為腫瘤術后的主要治法之一，臨床應用亦多顯療效。廖南西等[19]對李濟仁辨治腫瘤術后康復患者的臨床驗案進行數據挖掘，總結得出高頻使用藥物有黃芪、白花蛇舌草、半枝蓮、炒白術等，于腫瘤術后運用扶正解毒法使正氣得復、余毒得除，改善術后乏力等不適，有效防止腫瘤復發。通過扶正抑瘤湯(黃芪、黨參、茯苓、半枝蓮、虎杖、白花蛇舌草等)對口腔腫瘤根治術后續鞏固治療進行隨機對照研究，發現該方能提高患者免疫功能，且1～3年的復發、轉移率明顯低于安慰對照組，對防止復發、轉移具有一定的臨床價值[20]。益氣化瘀解毒湯(黃芪、黨參、炒白術、白芍、石見穿、白花蛇舌草等)聯合化療治療Ⅱ、Ⅲ期胃癌術后患者的多中心、前瞻性隊列試驗結果顯示，治療組的無病生存期(disease-free survival, DFS)曲線及5年的生存率明顯高于對照組，提示該方能夠降低胃癌術后轉移、復發風險[21]。手術切除雖為腫瘤的根治術，但術后仍存有復發、轉移的可能，多項驗案及臨床試驗均可證實扶正解毒法是針對腫瘤術后病機而治，有利于調節機體內環境，對減控疾病復發轉移確有療效，值得臨床參考應用。

2.4 提高生活質量，延長生存期于腫瘤晚期

臨床中如肝癌、胃癌等癌癥早期或亞臨床期常無明顯癥狀，導致發現已然是晚期，錯失最佳治療時機，又或因為腫瘤惡性程度高，迅速發展至晚期。晚期腫瘤患者常由于癌細胞全身多臟器轉移、個體狀況不佳等多種原因而不能進行手術治療，或對放、化療無法耐受。最大限度提高患者生活質量、減輕痛苦，延長生存期是晚期腫瘤的處理策略。中醫藥對實現這一目標可發揮突出作用。晚期腫瘤患者病情復雜，以正氣極虛為本，邪毒內盛為標，以扶正解毒法標本同治，對改善機體證候，減緩病情進展大有裨益。報道周仲瑛教授運用扶正抗癌、清熱解毒之法治療膽囊癌晚期驗案一則，治療4個月，患者癥狀明顯好轉，飲食、二便均轉正常，整體情況良好[22]。采用扶正解毒抗癌方(黃芪、黨參、茯苓、白術、生薏苡仁、石上柏、石見穿、重樓等)治療非小細胞肺癌的臨床試驗結果顯示：治療組療效優于常規療法，CD3+、CD4+水平、卡氏(Karnofsky，KPS)評分明顯高于對照組，從而認為該方能增強機體自身免疫，改善預后[23]。扶正解毒法是腫瘤晚期的有效療法，特別是對無法進行手術，放化療等治法的患者，上述臨床報道可說明扶正解毒法符合癌腫晚期證候特征，以此法為指導進行治療，能夠提高患者免疫功能、生活質量，降低癌腫對機體的損害延長生命等。

3 扶正解毒法防治腫瘤的基礎研究

3.1 促進腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是一種基因調控的自主性細胞死亡，癌基因或抑癌基因調控的紊亂造成細胞生長失控，正常凋亡程序受阻而形成細胞的惡變和無限增殖，因此，通過調節細胞凋亡相關因子以及信號通路以誘導腫瘤細胞凋亡是抗腫瘤治療方式之一。B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)蛋白家族、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, Caspase)信號途徑，在細胞凋亡中發揮著重要作用，由黨參、黃芪、白花蛇舌草、山慈菇等組成的扶正抗癌湯能夠上調Bcl-2家族中促凋亡蛋白Bax和Bim的表達，降低Bcl-2和Mcl-1這2種抗凋亡蛋白水平，同時增強Caspase-9和Caspase-3的活性，降低線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential, MMP)，通過線粒體途徑促進肺癌細胞凋亡[24]。由西洋參、茯苓、白花蛇舌草等組成的扶正抑瘤湯可能通過調控磷脂酰肌醇激酶/絲氨酸/蘇氨酸激酶(phosphatidylin-ositol-3-kinase/The serine/threonine kinase Akt, PI3K/AKT)信號通路，誘導前列腺癌小鼠模型腫瘤細胞凋亡[25]，表明以扶正解毒法為原則的治療方劑可以通過多種分子機制達到促進腫瘤細胞凋亡的作用。

3.2 抑制腫瘤細胞增殖

腫瘤細胞失控增殖是腫瘤疾病發生、發展的基礎，抑制增殖是控制腫瘤生長的主要方法之一。細胞周期的調控失衡是導致腫瘤細胞增殖的重要原因，由黃芪、白花蛇舌草、半枝蓮等組成的清解扶正顆粒可通過阻滯G1到S期的轉變來抑制大腸癌HCT-116和HCT-8細胞增殖[26]。細胞周期主要依靠周期素依賴性激酶(cyclin dependent kinase, CDK)調控，研究發現扶正解毒祛瘀方能夠下調細胞周期運行的促進因子CDK4，同時下調細胞增殖標志因子cyclinD1與PCNA的表達，以抑制腫瘤生長[27]。可見，以扶正解毒為治法的組方能夠直接或間接地抑制腫瘤細胞增殖。

3.3 抑制腫瘤細胞侵襲和轉移

腫瘤侵襲和轉移是惡性腫瘤的生物學特性，侵襲是腫瘤細胞、周圍間質相互作用的結果，是腫瘤擴散的第一步，是腫瘤轉移的前提和基礎，腫瘤的侵襲和轉移是導致癌癥術后復發及死亡的主要原因。因此，抑制腫瘤細胞侵襲、轉移是延緩疾病進展、改善疾病預后的有效措施。多項研究表明，扶正解毒法指導下的方劑能夠抑制多種腫瘤細胞的侵襲和轉移。消癌解毒湯(太子參、麥冬、白花蛇舌草、僵蠶等)能夠通過調控p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, p38 MAPK)信號通路抑制非小細胞肺癌A549細胞的侵襲及轉移[28]。上皮細胞-間充質轉化(epithelial mesenchymal transformation, EMT)是惡性腫瘤獲得遷移和侵襲能力的重要生物學過程，轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信號通路等EMT相關通路的激活，能夠明顯增強腫瘤的增殖、遷移、侵襲等能力。研究表明益氣化瘀解毒湯可通過TGF-β/Smad通路抑制EMT以有效抑制胃癌細胞MGC-803的侵襲和轉移[29]。

3.4 抑制腫瘤血管生成和淋巴管生成

腫瘤血管的生成是腫瘤的生長和轉移的重要組成部分，血管為腫瘤組織、細胞提供新陳代謝所必需的氧氣和營養，腫瘤得以迅速生長并同時為遠端轉移提供轉運。因此，抑制腫瘤血管生成也是治療腫瘤的一個重要途徑。血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)家族蛋白是血管生成的關鍵蛋白。化濁解毒和胃方可下調胃癌前病變大鼠黏膜HIF-1α 和 VEGF的表達，而抑制新生血管生成，從而防止向胃癌發展[30]。淋巴管生成是影響淋巴結生成和轉移的重要因素，抑制淋巴管生成對防止腫瘤轉移具有積極意義。淋巴管生成受多種蛋白水解酶、黏附分子、細胞因子、生長因子等途徑的調控[31]，清解扶正膠囊可通過抑制VEGF-C/VEGFR-3介導的PI3K/AKT信號通路達到抗淋巴管生成的目的，以控制大腸癌HCT-116細胞的轉移[32]。由此表明運用扶正解毒法能夠抑制血管新生及淋巴管生成，起到防治腫瘤的作用。

3.5 調節機體免疫

癌癥的發生、發展與機體免疫防御、監視等功能的下降密切相關，中醫扶正理念與增強機體免疫不謀而合。

3.6 逆轉多藥耐藥性

腫瘤細胞不僅會對長期使用的一種化療藥物產生耐藥，還會對其他一系列結構和作用機制不同的化療藥物產生交叉耐藥，腫瘤多藥耐藥(multidrug resistance, MDR)是影響化療效果的一大障礙。P-糖蛋白的過表達是導致MDR發生機制之一[33]。

綜上所述，具有扶正解毒功效的方劑在各類腫瘤中的治療作用廣泛，機制多樣，不僅可以通過誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖、侵入、遷移，阻斷血管、淋巴管新生，提高機體免疫等發揮防治腫瘤的作用，還能夠逆轉多藥耐藥彌補化療的不足，為扶正解毒法在腫瘤治療的應用提供了堅實的科學依據。

4 總結與展望

惡性腫瘤是威脅人類生命健康的常見疾病，手術、放療、化療等為主要治療手段，然而這些療法均存有局限，如放化療帶來的毒副作用，多藥耐藥性以及切除術后生活質量下降引發新的疾病等。中醫藥治療腫瘤具有獨特優勢，基于正虛毒盛的病機特點，將扶正解毒為主要治法貫穿于腫瘤治療的全過程，根據各時期病理變化分別有所側重，如腫瘤放療、化療，手術后以扶正為主，腫瘤晚期扶正解毒并重，并以腫瘤發生部位、正虛和毒邪的具體情況等為依據處方用藥，不僅能改善癥狀，增強療效，控制病情發展，減免常規療法引發的不良反應，通過多種機制達到抗癌作用，而且對提高患者生活質量，延長生存期，實現“帶瘤生存”具有重要價值。

但目前研究仍存有一些不足，因此提出以下建議：臨床研究方面，應注重對名老中醫運用扶正解毒法治療腫瘤驗案的數據挖掘，充實扶正解毒法的理論基礎，探索該法在治療中的應用規律；建議增加高質量的大樣本、多中心隨機對照試驗，特別是關于腫瘤生存期、生存質量的隨訪研究，方可更好地體現出中醫藥治療腫瘤的優勢作用。基礎研究方面，拓寬應用扶正解毒法抗腫瘤的機制研究，如對腫瘤細胞代謝影響等；從多角度、多方面加深內在機制研究，如改善腫瘤微環境，調節腸道菌群等，為扶正解毒法在腫瘤治療的應用提供更多理論依據、實踐基礎和科學支撐。