單味中藥及中藥復方治療阿爾茨海默病的研究進展※

汪瑞茹 李茂全

(1.成都醫學院公共衛生學院2020級碩士研究生,四川 成都 610500;2.成都醫學院公共衛生學院,四川 成都 610500)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease ,AD)是老年人常見的慢性、進行性的神經系統退行性疾病,是以記憶和認知障礙、語言障礙、人格改變、精神行為癥狀等為主要臨床表現的綜合征[1],已成為繼慢性心臟病、癌癥、缺血性卒中以后的第四號殺手。相關統計數據顯示,我國60歲以上AD患者約為983萬人[2],給患者、家庭、社會及醫療體系都帶來沉重負擔。目前雖然AD的病因和發病機制尚未明確,但AD患者腦中普遍具有三大病理學特征,即β淀粉樣蛋白(Aβ)聚積形成的淀粉樣斑塊沉積?磷酸化Tau蛋白(p-Tau)聚集形成的神經原纖維纏結及神經元丟失[3-4]。研究顯示,以Aβ或p-Tau為靶點,運用免疫療法能夠顯著改善AD模型小鼠的認知功能[5]。臨床治療藥物研究也多以乙酰膽堿酯酶(AChe)抑制劑和非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑為主,雖然可改善患者癥狀,但并不能延緩或阻斷疾病進展[6]。中醫藥在治療AD中具有多角度、多靶點的治療優勢,得到臨床普遍認可。現對有關單味中藥及中藥復方治療AD的研究進展進行整理歸納,以期為AD的臨床預防及治療提供新的思路。

1 中醫學對AD的認識

AD屬中醫學癡呆范疇,認為其病位在腦,與臟腑功能失調有關,腎虛髓虧為本,痰瘀阻滯為標,五臟失調、腦髓失用為其病機特點。早在《內經》中就有關于神志思慮的關系的描述,《靈樞·本神》言:“所以任物者謂之心,心有所憶謂之意,意之所存謂之志,因志而存變謂之思,因思而遠慕謂之慮,因慮而處物謂之智。”后《石室秘錄》中對癡呆的癥狀和病機進行闡述:“呆病如癡默默不言也,如饑而悠悠如失也。意欲癲而不能,心欲狂而不敢?！薄侗孀C錄·呆病門》又詳細描述癡呆患者語言能力受損的臨床表現:“人有終日不言不語,不飲不食,忽笑忽歌,忽愁忽哭;與之美饌則不受,與之糞穢則無辭;與之衣不服,與之草木之葉反善。”中醫學對AD的治療多在辨病的基礎上進行辨證施治,或從虛論治,或祛邪為主,或補瀉兼施,主要采用補腎益髓填精、補脾益氣、豁痰開竅、行氣活血等法治療,療效顯著。

2 單味中藥對AD的干預及機制

中醫藥治療AD的研究近年來顯現出新的思路,多依據現代網絡藥理學多成分、多靶點、多通路的研究方法,對單味中藥及成分進行AD的多靶點拆分研究。以下分別對研究最多的淫羊藿、山藥、知母、巴戟天、遠志、石菖蒲、肉蓯蓉、人參等藥物治療AD的機制進行總結探討。

2.1 淫羊藿 淫羊藿可補腎壯陽,祛風除濕,其主要化學成分為黃酮類化合物。Li Y等[7]對淫羊藿的活性成分和相應靶點研究發現,黃酮類化合物可以改善腦血流,促進血液循環,減輕抑郁癥狀,改善記憶能力,防止神經細胞炎癥引起的腦損傷,其作用的潛在靶點包括淀粉樣前體蛋白(APP)、白細胞介素6(IL-6)、血管內皮生長因子(VEGFA)、絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)等,與缺氧誘導因子1(HIF-1)、腫瘤壞死因子(TNF)、磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)等信號通路相關。李瑩等[8]研究發現,淫羊藿苷可改善飲用三氯化鋁溶液誘導AD模型大鼠的學習記憶能力,其可能是通過調節鈉離子(Na+)-鉀離子(K+)-三磷酸腺苷(ATP)酶、鈣離子(Ca2+)-ATP酶的活性,減輕環境毒素產生的神經毒性作用,發揮神經元保護作用。張歆等[9]細胞實驗研究結果顯示,淫羊藿素可以抑制β位點APP裂解酶1(BACE1)的活性,減少Aβ生成。梁建文等[10]研究發現,淫羊藿治療AD的作用機制生物過程主要涉及化學性突觸傳遞、信號轉導、G蛋白偶聯受體信號通路的調節等方面,分子功能主要涉及蛋白質結合、血清素結合、腎上腺素結合等方面,細胞組成主要涉及質膜、突觸后膜、神經元細胞體等方面,代謝通路主要包括神經活性配體-受體相互作用通路、鈣信號通路、5-羥色胺能突觸通路、雌激素信號通路、膽堿能突觸通路、PI3K/Akt通路等。

2.2 山藥 山藥具有健脾、補肺、固腎、益精之功效,是我國傳統的藥食同源植物之一,主要含有淀粉、氨基酸、皂苷等化學成分,具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等藥理作用[11]。劉改枝等[12]研究表明,山藥活性成分薯蕷皂苷元、海風藤酮、豆甾醇、蓽拔明寧堿等與抗AD有關,作用的核心靶點為Akt1、VEGFA、環氧合酶2(PTGS2)等,防治AD的神經活性配體-受體相互作用通路由腎上腺素能受體(ADR)α2A(ADRA2A)、ADRB2、膽堿能受體1(CHRM1)等11個潛在作用靶標共同調控,5-羥色胺受體2A(HTR2A)、單胺氧化酶A(MAOA)、MAOB等8個潛在作用靶標共同調控血清素能突觸途徑。

2.3 知母 知母具有滋陰降火、滋陰潤燥的功效,《本草綱目》言“知母之辛苦寒涼,下則潤腎燥而滋陰,上則清肺金瀉火,乃二經氣分藥也”。徐東川等[13]研究表明,知母的有效成分芒果醇酸、山奈酚、知母皂甙等可作用于CHRM1、CHRM12、細胞色素P4503A4酶(CYP3A4)、CHRM3、阿片樣物質受體(OPRD1)等AD相關靶點,與CA2+、環磷酸鳥苷酸依賴的蛋白激酶(cGMP-PKG)、ADR、環磷酸腺苷(cAMP)等信號通路相關。羅潔等[14]通過Morris水迷宮測定小鼠的定位航行和空間探索能力,發現知母可以提高小鼠的空間儲存力和學習記憶力,其有效部位為知母的正丁醇層,主要化合物包括知母皂苷BⅡ、知母皂苷BⅢ、知母皂苷Ⅰ、知母皂苷AⅡ,作用機制可能與抗氧化,抑制腦組織中AChe的活性有關。

2.4 巴戟天 巴戟天為“補藥之翹楚”,有補腎陽、壯筋骨、祛風濕的功效,《神農本草經》謂其有“補中,增志”之功。姜振遠等[15]研究表明,巴戟天主要成分蒽醌類化合物、環烯醚萜苷類化合物、低聚糖類化合物、氨基酸等,可以針對內皮型一氧化氮合酶(NOS3)、前列腺素內過氧化物合成酶2(PTGS2)、c-Jun氨基末端激酶(JUK)、CHRM1、AChe等治療AD的核心靶點,通過調控神經遞質、離子通道等多方面途徑對AD發揮治療作用。Xu T等[16]研究探討巴戟甲素的神經保護作用及其作用機制,結果顯示巴戟甲素可改善APP/PS1雙轉基因小鼠的學習記憶能力,抑制神經元凋亡,提高神經營養因子的表達水平,減輕海馬和皮質的內質網應激。

2.5 遠志 遠志具有寧心安神、祛痰開竅、解毒消腫的功效,同時具有良好的益智作用,遠志的主要成分遠志皂苷可通過抑制小膠質細胞過度活化,從而減輕Aβ的毒性,調控異常Tau蛋白的形成,促進神經元存活及再生[17]。賈皓等[18]研究認為,遠志治療AD的主要成分為遠志皂苷類、遠志糖苷、遠志灌木酮類等,作用靶點包括AChe、環氧化酶2(COX-2)、TNF-α、胰島素降解酶、APP等,作用通路為調節神經遞質的釋放、突觸傳導、突觸可塑性等。李斌等[19]研究表明,遠志散能提高快速老化(SAMP8)小鼠學習記憶能力,抑制Aβ在海馬中異常聚集,其機制可能與提高海馬緊密連接蛋白、胞質附著蛋白ZO-1、閉鎖蛋白5、咬合蛋白的表達和改善血腦屏障功能有關。

2.6 石菖蒲 石菖蒲可開竅豁痰,醒神益智,能益心智、安心神。程美佳等[20]研究表明,石菖蒲中的8-異戊烯基山柰酚、桉脂素等有效成分可通過作用于流體剪切應力、炎癥因子信號通路、細胞凋亡及神經營養因子信號通路而發揮治療AD的作用。常珊珊等[21]研究表明,石菖蒲的活性成分對AD的治療機制為抗氧化應激、對神經細胞的保護、抗凋亡、抗炎性反應及對中樞神經遞質的調節。王東輝等[22]研究表明,石菖蒲能抑制AD大鼠腦組織海馬區Aβ、Tau、p-Tau的表達,降低炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平,從而發揮治療AD的作用。

2.7 肉蓯蓉 肉蓯蓉有補腎陽、益精血、潤腸通便的功效,可通過抗炎、抗氧化、調節免疫、促進代謝、保護神經元等作用防治AD[23]。居博偉等[24]研究發現,肉蓯蓉苯乙醇苷可以改善AD小鼠腦內海馬CA1區細胞形態,下調血清中Aβ1-42和Aβ1-40的含量。

2.8 人參 人參有大補元氣、復脈固脫、補脾益肺、生津安神的功效,其有效成分人參皂苷Rg1可通過穩定Tau/糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)通路和抑制Aβ形成兩種有效途徑來對突觸功能可塑性和神經再生產生影響[25]。李楠等[26]研究表明,人參可通過調控鐵死亡發揮抗AD作用,其可能作用靶標為NOS2、MAPK8、JUK等,介導TNF、T細胞受體、神經生長因子(NGF)、MAPK等信號通路調控鐵死亡。

2.9 刺五加 刺五加可益氣健脾、補腎安神,具有改善神經系統、抗氧化應激、免疫調節等藥理活性,目前多被制成注射劑、片劑應用于臨床,或保健品用于改善神經衰退[27-28]。朱雯菲等[29]通過動物實驗研究發現,刺五加可增加α-分泌酶活性,抑制β、γ-分泌酶活性,增加sAPPα生成,減少Aβ1-42、BACE1蛋白表達水平,作用于APP酶解通路,從而對AD的發病及進展起到預防作用。

2.10 其他 臨床中還有許多關于單味中藥治療AD作用機制的研究。李賀等[30]發現北五味子酸性多糖可通過調節GSK-3β活性,進而降低海馬組織中Tau蛋白磷酸化水平,改善AD模型小鼠的學習記憶能力。孫天賜等[31]研究表明,三七治療AD可能與作用于AChe、CHRM2、載脂蛋白E(ApoE)等靶點,調節膽堿能突觸等通路有關。吳麗敏等[32]研究認為,白術可以促進磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(p-AMPK)、磷酸化乙酰輔酶A羥化酶(p-ACC)、肝激酶B1(LKB1)的蛋白表達,調節自噬降解APP,從而起到抗AD的作用。

3 中藥復方對AD的干預及機制

中藥復方是將根據辨證論治的原則由多種中藥材按照一定的配伍比例組合而成,具有低毒、效專、多靶點、整體調控的優勢。我們對臨床中研究最多的填髓益智、交通心腎、補腎益精、健脾益腎、理氣活血五種中藥復方的機制歸納總結。

3.1 填髓益智 《本草備要》中記載“人之記性,皆在腦中”,腦為元神之府,神機之源,一身之主,年老腎衰,久病不復,致腦髓空虛,神機失用,而使智能、思維活動減退,甚至失常[34]。省格麗等[35-36]、趙翠霞等[37]研究發現,益智治呆方(藥物組成:熟地黃、益智、鹿角膠、山茱萸、石菖蒲、遠志、郁金、酒大黃)可以降低AD髓海不足證患者血清同型半脫氨酸(Hcy)及AChe濃度,提高膽堿乙?；D移酶(CAT)濃度,改善患者記憶力、計算力及語言障礙,其作用機制可能是通過降低Aβ模型大鼠膠質纖維酸性蛋白(GFAP)表達水平,保護腦組織海馬區以及皮質區的神經細胞,減輕腦組織損傷程度。劉新勝等[38]研究發現,益智治呆方(藥物組成:熟地黃、山茱萸、黃芪、益智、遠志、郁金、當歸、鹿角膠)可以通過改善AD患者腦部的血液循環和腦細胞功能狀態,從而提高患者的記憶力,改善患者的臨床癥狀。王雨等[39]研究認為,養血培本健腦膏(藥物組成:熟地黃、枸杞、黃芪、白芍、胡桃肉、當歸、分心木、川芎、郁金、石菖蒲)治療AD具有多靶點、多途徑和多通路的特點,其治療機制可能與調節MAPK1、IL-6 活性,降低海馬CA1區神經元Aβ表達,提高B淋巴細胞瘤-2 (Bcl-2)表達有關。李學杰等[40]研究發現,健腦通膠囊(藥物組成:桃仁、石菖蒲、何首烏、益智、茯苓、菟絲子、山茱萸、地黃、枸杞)能夠提高AD患者血清中超氧化物歧化酶(SOD)含量,改善AD患者智力,對AD治療效果明顯。

3.2 交通心腎 心屬火,居上焦,腎屬水,居下焦,心陽下交于腎陰,腎陰上濟心陽,形成了一個陰陽升降互相平衡的系統,這種平衡一旦被打破,就會出現心腎不交、心神不寧的情況。李秀玲等[41]研究發現,連桂益智顆粒(藥物組成:黃連、肉桂、石菖蒲)可以降低心腎不交型AD患者血清Aβ水平,改善患者認知功能。楊興才等[42]研究發現,調心方(藥物組成:黃芪、石菖蒲、遠志、炙甘草、柴胡)可有效改善AD心氣不足證患者臨床癥狀,提高生活質量,其作用機制可能與降低Aβ蛋白沉積,抑制Tau蛋白磷酸化,減少神經細胞凋亡,提高AChe活性有關。劉玲等[43]研究認為,睡眠障礙是AD重要的臨床表現,改善睡眠是治療AD重要的目標,酸棗仁湯在調節睡眠的同時,具有腦保護作用。吳東南等[44]研究發現,酸棗仁湯能有效改善AD患者睡眠質量,并能減輕AD患者的認知障礙,提高其生活能力。

3.3 補腎益精 《靈樞·海論》載“腦為髓之海……髓海不足,則腦轉耳鳴,脛酸眩冒,目無所見,懈怠安臥”。研究表明,補腎益智類中藥可通過調節膽堿能系統和NGF信號通路,改善活體細胞的氧化應激損傷,抑制神經元凋亡,改善認知功能障礙,發揮抗AD的作用[45]。馬俊杰等[46-47]研究發現,龜鹿二仙膠(藥物組成:龜甲、鹿角膠、人參、枸杞)可有效改善AD患者大腦中動脈、前動脈、后動脈、椎動脈及基底動脈血管收縮期峰值血流速度(Vs)及舒張末期血流速度(Vd),降低搏動指數(PI)及阻力指數,改善腦部血液循環,從而改善AD癥狀。成金枝等[48]研究發現,地黃飲子可以通過降低脂質過氧化物(LPO)水平,提高SOD水平,發揮治療AD作用。張越穎[49]研究發現,六味地黃丸可通過抑制氧化應激反應,降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)水平,從而減少AD模型大鼠海馬區神經細胞的凋亡。張運輝等[50]基于網絡藥理學探討六味地黃丸治療AD的作用機制,發現六味地黃丸主要通過干預AD患者的Aβ聚集、Tau蛋白的磷酸化、氧化應激反應、炎性反應等,發揮治療AD作用。宋文濤[51]研究發現,六味地黃丸可以通過升高AD患者血清腦源性神經營養因子(BDNF)水平,減低Aβ、IL-1β水平,發揮治療AD作用。朱仲康等[52]研究發現,補腎填精中藥六味地黃丸對腎虛型AD小鼠海馬神經元細胞具有保護作用,其作用機制可能與增加微管相關蛋白1輕鏈3(LC3)表達,降低選擇性自噬接頭蛋白(p62)表達有關。劉宏等[53]研究發現,左歸丸含藥血清可抑制Aβ1-42誘導的AD細胞模型的損傷,增加細胞活力,降低細胞凋亡,其機制可能是通過上調腦內雌激素受體(ER)1表達實現。

3.4 健脾益腎 脾氣虧虛,失于運化,腎精漸虧,髓減腦消,繼而可致髓海失充,聚濕為痰,蒙蔽清竅。楊芳等[54]研究發現,還少丹可改善脾腎虧虛型輕中度AD患者的認知功能、日常生活能力,其作用機制可能與增強腦內CAT活性,促進乙酰膽堿合成有關。徐素琴等[55]研究發現,健脾補腎通絡開竅湯(藥物組成:黃芪、白術、絞股藍、何首烏、肉蓯蓉、黃精、石菖蒲、遠志、益智仁、川芎、銀杏葉、紅花)能夠降低血清Hcy水平,保護神經元,改善AD患者認知功能。

3.5 理氣活血 氣機不暢,則血澀不行,氣滯血瘀,蒙蔽清竅,或瘀血內阻,腦脈不通,腦氣與臟氣不得銜接,則性情煩亂,忽哭忽笑,變化無常。楊晶瑩等[56-57]研究發現,黃精丸可通過抑制Tau蛋白磷酸化,減少腦內Aβ含量,發揮抗AD作用,可能與激活腦內β-鏈蛋白(β-catenin)信號通路有關。羅鋼等[58]研究發現,蛭龍活血通瘀膠囊可改善AD模型小鼠水迷宮學習記憶能力,其作用機制與減輕海馬神經元氧化應激損傷有關。成艷麗[59]研究發現,通竅活血湯(藥物組成:赤芍、川芎、桃仁、大棗、紅花、老蔥、鮮姜、麝香)可通過提高外周血BDNF及NGF的表達而提高AD患者的認識水平,并改善患者的自理能力。江泳秋等[60]研究發現,通竅活血湯(藥物組成:黃芪、川芎、赤芍、石菖蒲、郁金、當歸、桃仁、紅花、青皮、大棗)能縮短AD患者腦干誘發電位潛伏期,增加腦干誘發電位波幅,改善AD患者的認知功能。薛根選[61]研究發現,補精益氣湯(藥物組成:黃芪、生地黃、枸杞、淫羊藿、何首烏、當歸、川芎、桃仁、茯苓、赤芍、紅花、丹參、水蛭、益智仁、膽南星、木香、遠志)治療氣虛血瘀型AD患者療效明確,其作用機制可能與促進神經元細胞能量代謝與利用、促進BDNF生成增多、改善血液微循環、增加大腦血流量等有關。

4 小結

AD是一種發病機制復雜的疾病,西藥治療往往只是暫緩臨床癥狀,很難達到理想的療效,且藥物價格昂貴。中醫藥是我國的寶貴財富,近年來中醫藥治療AD的研究進展迅速,深入研究單味中藥及中藥復方對AD的靶點作用及作用機制,不僅有助于提高AD患者生活質量,為防治AD藥物的開發開創新的局面,且響應了《健康中國2030規劃綱要》中提出“強化中醫藥防治優勢病種研究,促進民族醫藥發展”的戰略思想,為中醫現代事業提供更廣闊的方向。