孟魯司特聯合依巴斯汀治療老年咳嗽變異性哮喘的療效觀察

牛奉華，牛麗華

北京市西城區大柵欄社區衛生服務中心，北京 100051

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是由免疫、炎癥、環境等因素綜合作用而形成的一種特殊類型的哮喘，其發病機制與普通哮喘類似，均存在氣道炎癥、氣道高反應性、氣道重塑等致哮喘因素[1]。但CVA通常以單一的咳嗽癥狀為臨床表現，多發生于夜間，常表現為反復發作的刺激性干咳，春秋季加重，常與上呼吸道慢性炎癥相混淆，故既往也稱為“過敏性咳嗽”“隱匿性哮喘”[2]。隨著年齡的增長，老年人群的免疫-內分泌調節能力下降，為CVA發病的高危人群。CVA雖不會造成生命危險，但由于其長期存在而影響夜間休息，常造成患者失眠、抑郁，嚴重影響了老年人群的生活質量。基于CVA發病與免疫、炎癥因素密切相關，本研究旨在利用高親和力的組胺H1受體阻斷劑依巴斯汀和高親和力的白三烯受體阻斷劑孟魯司特，來發揮其抑制免疫應答高反應性和炎癥反應的作用，從而干預老年CVA患者的疾病發展過程。本研究采用VAS評分用于評估患者咳嗽癥狀的嚴重程度；CET評分用于評估患者日間咳嗽、夜間咳嗽對睡眠的影響、咳嗽的劇烈程度、咳嗽對日常生活和心理的影響；LCQ評分用于評估咳嗽對生活質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年5月～2021年12月期間于該院就診的80例CVA患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和聯合組，每組40例。其中，有76例患者完成全程治療，對照組38例，聯合組38例。對照組：男性22例，女性16例；年齡61～82歲，平均年齡（67.2±9.2）歲。聯合組：男性21例，女性17例；年齡62～85歲，平均年齡（68.5±10.0）歲。兩組患者一般資料比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經該院倫理委員會批準[倫理批號2020年（審）001號]，所有患者或家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準：①符合中華醫學會呼吸病學會哮喘學組2017年發布的《上-下氣道慢性炎癥性疾病聯合診療與管理專家共識》[3]中關于CVA的診斷標準者。②年齡60～90歲者。③病程4周以上者。

排除標準：①并發急性支氣管炎、肺結核、感冒等呼吸系統疾病者。②合并嚴重器質性疾病或精神疾病者。③入組前2周內使用過依巴斯汀、孟魯司特藥物治療者。④不能配合治療及隨訪者。⑤不能耐受依巴斯汀、孟魯司特藥物治療者。⑥需加用糖皮質激素/長效β2受體激動劑者。

1.2 治療方法

對照組給予口服孟魯司特鈉片（N.V. Organon，國藥準字J20130047，規格10mg）10mg，qd，睡前服用，療程8周。聯合組在對照組治療基礎上，加用依巴斯汀片（ALMIRALL， S.A.，進口藥品注冊文號H20140855、H20140856，規格10mg）10mg，qd，睡前與孟魯司特鈉片同服，療程8周。所有患者均調整生活方式，如健康飲食、哮喘防治教育、適當運動、避免接觸冷、熱、致敏原等，且不予以其他抗炎、止咳類中藥或西藥治療。

1.3 觀察指標

分別在用藥前、用藥第2、4周和8周進行視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）、簡易咳嗽程度評分表（cough evaluation test，CET）、萊切斯特咳嗽問卷（Leicester cough questionnaire，LCQ），以評估患者咳嗽癥狀的嚴重程度、咳嗽對健康的影響程度以及咳嗽對生活質量的影響。①VAS是常用的疼痛評分標準之一，是患者根據自己癥狀嚴重程度在0～10mm的直線上標記刻度，0代表沒有咳嗽，10mm代表最劇烈的咳嗽，中間部分代表不同強度的咳嗽。VAS用以對比患者治療前后咳嗽的嚴重程度[4]。②CET從患者日間咳嗽頻率、夜間咳嗽對睡眠的影響程度、咳嗽的劇烈程度、咳嗽對日常生活的影響程度、咳嗽對心理的影響程度5個方面進行1～5分的評估打分[5]。分值越高代表咳嗽對患者的日常生活、心理影響越大，反之代表咳嗽對患者的日常生活、心理影響越小。③LCQ用以評估患者生活質量具有良好的信度、效度和反應度[6]。對患者就咳嗽相關生活質量的19個問題進行問卷調查及打分，其中11個問題涉及生理領域，5個問題涉及心理領域，3個問題涉及社交領域。分值越高代表咳嗽對患者的生命質量影響越大，反之代表咳嗽對患者的生命質量影響越小。

1.4 統計方法

采用SPSS 17.0 軟件進行數據統計學分析。計量數據以x±s表示，采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 基線資料比較

對照組：病程范圍6～22周，平均病程（12.6±4.4）周；27例曾接受吸入糖皮質激素治療（71.1%）。聯合組：病程范圍6～25周，平均病程（13.2±5.0）周；25例曾接受吸入糖皮質激素治療（65.8%）。兩組患者病程、接受糖皮質激素治療情況等基線資料比較無統計學差異（P＞0.05）。

2.2 治療前后兩組患者VAS評分比較

兩組患者治療前和治療第2周后VAS評分比較無統計學差異（P＞0.05）。聯合組治療第4周和8周VAS評分均低于治療前（P＜0.05）；且聯合組低于對照組（P＜0.05）。見表1。提示聯合組可在用藥4周后改善患者咳嗽癥狀的嚴重程度，且起效時間比單用孟魯司特更早。

表1 兩組患者VAS評分比較 n=38，±s，分

表1 兩組患者VAS評分比較 n=38，±s，分

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05

組別 治療前 第2周 第4周 第8周對照組 6.61±1.41 5.95±1.69 5.88±1.83 4.23±1.93a聯合組 6.55±1.39 5.92±1.66 4.96±1.32ab 3.20±1.22ab t值 0.187 0.078 2.513 1.250 P值 0.852 0.938 0.014 0.007

2.3 治療前后兩組患者CET評分比較

日間咳嗽方面，兩組患者治療第2、4周和8周CEF評分與治療前比較均無統計學差異（P＞0.05）。夜間咳嗽影響睡眠、劇烈咳嗽、咳嗽影響生活、咳嗽導致焦慮方面，聯合組治療第4周和8周均較治療前降低（P＜0.05）；且聯合組治療第4周和8周較對照組降低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者CET評分比較 n=38，±s，分

表2 兩組患者CET評分比較 n=38，±s，分

分類 組別 治療前 第2周 第4周 第8周日間咳嗽 對照組 2.32±0.47 2.30±0.62 2.26±0.45 2.29±0.33聯合組 2.41±0.51 2.35±0.57 2.38±0.53 2.30±0.60夜間咳嗽影響睡眠 對照組 4.31±0.69 4.28±0.66 3.92±0.60 3.01±0.58a聯合組 4.35±0.72 3.61±0.88 3.28±0.70ab 2.35±0.64ab劇烈咳嗽 對照組 3.61±0.62 3.59±0.65 3.12±0.69a 2.51±0.72a聯合組 3.73±0.74 3.58±0.65 2.29±0.59ab 1.82±0.83ab咳嗽影響生活 對照組 3.52±0.76 3.44±0.81 3.17±0.68 2.60±0.59a聯合組 3.61±0.82 3.14±0.83 2.71±0.70ab 2.22±0.56ab咳嗽導致焦慮 對照組 3.10±0.71 3.05±0.88 2.93±0.85 2.38±0.77a

續表

2.4 治療前后兩組患者LCQ評分比較

生理領域、心理領域、社交領域評分和總分，聯合組治療第4周和8周均較治療前升高（P＜0.05）；且聯合組高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者LCQ評分比較 n=38，±s，分

表3 兩組患者LCQ評分比較 n=38，±s，分

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05

分類 組別 治療前 第2周 第4周 第8周生理領域 對照組 26.72±6.86 27.68±8.20 30.71±10.11 50.23±13.53a聯合組 27.12±8.92 28.55±8.32 49.18±11.34ab 57.91±14.39ab心理領域 對照組 13.41±3.22 14.23±3.41 14.60±5.13 22.61±6.01a聯合組 13.17±3.85 15.81±4.09 23.65±6.49ab 26.83±7.25ab社交領域 對照組 6.63±1.77 7.14±1.82 7.33±2.40 9.61±3.09a聯合組 6.71±1.99 7.39±1.83 10.61±2.56ab 11.17±3.22ab總分 對照組 45.80±12.46 48.53±13.23 51.01±15.76 81.90±21.33a聯合組 46.32±13.55 50.90±15.68 82.12±22.60ab 96.25±25.08ab

3 討論

CVA是一種以反復發作的刺激性咳嗽為主要癥狀表現的特殊類型哮喘，其發生機制與哮喘類似，是由多種免疫細胞參與形成以氣道高反應性、氣道炎癥、氣道重塑為特點的慢性氣道炎癥[7]。肥大細胞作為一種免疫細胞在CVA的病理生理過程中發揮了關鍵作用。當機體受到冷熱變化等物理刺激或接觸變應原時，肥大細胞會被激活而釋放大量的組胺、白三烯、前列腺素等免疫介質，這些免疫介質共同作用，可引起氣道收縮，導致氣道高反應性，并刺激氣道上皮細胞釋放白介素-25（interleukin-25，IL-25）、白介素-33（interleukin-33，IL-33）等細胞因子，促進氣道炎癥的產生[8]。組胺是引起超敏反應的關鍵因素，主要由肥大細胞產生。組胺產生后，可與氣道平滑肌中的組胺受體結合，引起支氣管平滑肌收縮，同時使血管通透性增加，氣管、支氣管黏膜發生水腫，造成氣道高反應性，致使患者在氣道受刺激時產生干咳表現[9]。白三烯是人體內重要的炎癥介質，白三烯肥大細胞被釋放后可誘導炎癥因子在氣管內聚集，促進氣道炎癥的發展，同時白三烯可促進氣道成纖維細胞、上皮細胞增殖，參與氣道重塑[10-11]。本研究旨在通過不同的作用機制聯合使用抗組胺及抗白三烯類藥物，以評估對CVA病理過程的干預作用。

依巴斯汀是第2代抗組胺藥物，與H1抗體具有高親和力、高選擇性，可有效地抑制組胺誘導的變態反應，拮抗組胺誘導的血管通透性增加及氣道高反應性[12]。依巴斯汀不能透過血管屏障，不會與腦中H1受體結合。因此，在臨床使用中較少出現嗜睡、頭暈等神經系統不良反應[13]。在既往研究中，有學者應用依巴斯汀治療兒童支氣管哮喘，結果顯示，患者的治療有效率及肺功能均得到改善，同時激素使用率下降，顯示出其治療支氣管哮喘的效果理想[14]。林振榮等[15]應用依巴斯汀治療感染后咳嗽，亦取得了較好的治療效果。孟魯司特是一種高選擇性白三烯受體拮抗劑，可競爭性拮抗白三烯與白三烯受體的結合，減少白三烯引起的白介素-4（interleukin-4，IL-4）、可溶性細胞間黏附因子-1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）等炎癥介質及細胞因子的釋放，抑制氣道平滑肌細胞增生及氣道上皮纖維化，減少氣道炎癥和氣道重塑[16]。本研究從拮抗組胺和白三烯的不同途徑，使用孟魯司特聯合依巴斯汀治療來抑制CVA的發病過程，結果顯示，聯合組治療4周后，VAS和LCQ評分較治療前均有所改善（P＜0.05）；到第8周時，患者評分改善更為明顯（P＜0.05）。值得注意的是，CET評分中聯合組患者治療前日間咳嗽評分較低，治療后評分較治療前未出現顯著變化。而夜間咳嗽影響睡眠、劇烈咳嗽、咳嗽影響生活等評分則在治療后第4周時較治療前降低（P＜0.05），治療8周時降低更為明顯（P＜0.05）。推測這與CVA的發病機制有關：夜間腺體分泌旺盛，導致呼吸道黏膜充血、水腫、炎癥因子滲出更加嚴重，從而加重夜間咳嗽而影響睡眠，大大降低了患者的生活質量。本研究結果表明，針對CVA的發病機制和臨床特點，孟魯司特聯合依巴斯汀治療從整體上改善了患者CET評分，對CVA具有較好的治療效果。單用孟魯司特在第4周時除CET評分中劇烈咳嗽評分較治療前降低外（P＜0.05），其他各項評分改善均不甚明顯；到第8周時，夜間咳嗽影響睡眠、劇烈咳嗽、咳嗽影響生活等評分具有統計學差異（P＜0.05）。綜上所述，孟魯司特聯合依巴斯汀治療相比單藥治療可更快地改善患者的臨床癥狀，降低患者的咳嗽強度，提高患者的生活質量，值得臨床推廣使用。