莫諾拉韋膠囊的臨床問題及藥學建議
——新型冠狀病毒感染臨床用藥建議（二）

浙江省醫院藥事管理質控中心

1.莫諾拉韋的藥物相互作用有哪些需要關注

用藥依據：莫諾拉韋和其活性成分N-羥基胞苷（NHC）不是細胞色素P450酶或P-糖蛋白（permeability glycoprotein , P-glycoprotein，p-gp）、BCRP 轉運體的底物。體外研究結果表明，莫諾拉韋和NHC不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的抑制劑或OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、MATE2K、MRP2、MDR1和BCRP 13的抑制劑或CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的誘導劑。莫諾拉韋與藥物合用的相互作用目前尚無相關研究，從莫諾拉韋的代謝途徑推測該藥與其他藥物相互作用較少，為了慎重起見，應當加強臨床治療期間的藥品不良反應監測。

臨床用藥建議：目前尚無證據證實莫諾拉韋與其他藥物之間存在相互作用。

2.莫諾拉韋在肝、腎功能不全的患者中是否需要劑量調整

用藥依據：莫諾拉韋是NHC的前藥，NHC會被細胞吸收，經細胞的合成代謝作用轉變為N-羥基胞苷三磷酸（NHC-TP），主要分布在脾臟和肺中。NHC會經過內源性嘧啶代謝相同的途徑代謝為尿苷與胞苷，然后排出體外。根據Ⅰ期臨床及Ⅱ/Ⅲ期臨床及后續的群體藥動學分析，莫諾拉韋或NHC經腎臟和肝臟的藥物消除量極少，預計腎功能不全或肝功能不全對莫諾拉韋或NHC的藥動學（pharmacokinetics，PK）參數的影響無統計學差異，因此該藥也沒有進行腎功能不全或肝功能不全人群的研究。在腎小球濾過率（glomerular filtration rate，eGFR）＜30ml/min或透析的患者中，尚無相關藥動學研究。一項在新型冠狀病毒感染腎移植受體患者群體（n=7）的研究發現，盡管有4例患者eGFR＜30ml/min，但未發現有調整莫諾拉韋劑量的必要，也沒有患者在使用莫諾拉韋期間發生不良反應。一項腎移植受體患者和血透患者的回顧性研究（n=36）中莫諾拉韋表現出較好的安全性和有效性，未發現血透患者有調整劑量的必要。此外，從莫諾拉韋的藥物消除途徑考慮，也暫無調整藥物劑量的必要。

臨床用藥建議：①莫諾拉韋在肝功能不全的患者中無需調整劑量。②莫諾拉韋在腎功能不全（包括eGFR＜30ml/min或血液透析）的患者中無需調整劑量。

3.莫諾拉韋在未成年患者中是否可以使用

用藥依據：長達3個月的毒理實驗發現莫諾拉韋量[≥500mg/（kg·d），約為人體NHC暴露量的5倍]會影響大鼠股骨和脛骨的骨生長。大鼠使用莫諾拉韋（約為人體NHC暴露量4～8倍），犬連續使用莫諾拉韋14天[50mg/（kg·d），大致與人體NHC暴露量相當]，小鼠使用莫諾拉韋1個月[2000mg/（kg·d），相當于人體NHC暴露量的19倍]均未發現骨及軟骨毒性發生。因此，未成年患者通常不建議使用，但在獲益大于風險且尚無替代藥物的情況下可在嚴密監護下謹慎短期使用，使用后對患者進行定期隨訪。

臨床用藥建議：未成年患者通常不建議使用，但在獲益大于風險、尚無替代藥物的情況下可在嚴密監護下謹慎短期使用，使用后對患者進行定期隨訪。

4.莫諾拉韋在妊娠期及哺乳期患者是否可以使用

用藥依據：目前尚無妊娠期婦女使用莫諾拉韋的相關臨床研究，但根據動物實驗發現莫諾拉韋可能會導致流產、子癇、胎兒體重降低、胎兒發育遲緩、致畸性等問題，因此不建議在妊娠期婦女中使用。育齡期女性在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑后至少4天內應當采取嚴格的避孕措施。男性則在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑后至少3個月內應當采取嚴格的避孕措施。目前尚無莫諾拉韋及其代謝產物NHC是否會出現在人類的乳汁中的報道，但在動物實驗中，使用莫諾拉韋的大鼠哺乳的幼崽血漿中檢出了NHC，因此在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑4天內不建議進行哺乳，同時將乳汁吸出并丟棄。

臨床用藥建議：①不建議妊娠期患者使用莫諾拉韋。②育齡期女性在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑后至少4天內應當采取嚴格的避孕措施。男性在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑后至少3個月內應當采取嚴格的避孕措施。③不建議哺乳期患者使用莫諾拉韋。

5.莫諾拉韋能否鼻飼給藥？如何操作

用藥依據：目前關于莫諾拉韋腸內給藥后的藥動學數據有限，Ⅱ期臨床研究納入5例受試者通過鼻胃或口胃管接受了至少一次劑量。口服給藥后的藥物濃度與鼻胃或口胃管給藥后的濃度范圍相同，藥動學沒有明顯差異。Ⅰ期臨床研究表明，莫諾拉韋可以與食物同服，藥動學影響較小。對于不能耐受稀薄混懸液的患者，可以打開膠囊并與一勺酸奶或蘋果泥混合后通過鼻飼管給藥。

臨床用藥建議：莫諾拉韋在無法整粒吞服的情況下可以打開膠囊進行鼻飼給藥。

小貼士

鼻飼給藥操作步驟：①打開莫諾拉韋膠囊，分散于適量溫開水中，攪拌混合3min。②用注射器抽吸全部混合物。③用20～50ml滅菌水沖洗鼻飼管，上下搖動注射器使混懸液分散均勻后通過鼻飼管給藥，用20～50ml滅菌水沖洗鼻飼管2次即可。