阿茲夫定片的臨床問題及藥學建議
——新型冠狀病毒感染臨床用藥建議（三）

浙江省醫院藥事管理質控中心

1.阿茲夫定的藥物相互作用有哪些需要關注

用藥依據：阿茲夫定為P-糖蛋白（permeability glycoprotein，P-glycoprotein，P-gp）底物及弱效P-gp誘導劑，在維拉帕米、丙磺舒、MK571或GF120918存在下，外排比降低50%以上。

臨床用藥建議：見表1。

表1 阿茲夫定藥物聯用的推薦意見

2.阿茲夫定在肝腎功能不全患者中是否需要劑量調整

用藥依據：根據阿茲夫定在巴西開展的2項主要臨床研究，均排除了肝病患者[谷丙轉氨酶和（或）谷草轉氨酶超過正常值上限3倍，或總膽紅素超過正常值上限的2倍]以及有已知肝病史（Child-Pugh評分為B和C的肝硬化）的人群。此外，雖然這2項臨床研究排除了腎功能不全[腎小球濾過率（glomerular filtration rate，eGFR）＜70ml/min，或肌酐超過正常值上限]的患者，但阿茲夫定說明書中提到以原形經腎臟排泄，排泄量占總排泄量70%以上。因此根據eGFR估算阿茲夫定給藥劑量公式所得劑量。由于阿茲夫定為水溶性藥物，推測其可被透析清除，建議血液透析后給藥。

臨床用藥建議：①建議中重度肝功能損傷（參考臨床試驗入組標準：谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶≥3×ULN，或總膽紅素≥2×ULN）患者慎用阿茲夫定治療。②腎功能不全者建議根據肌酐清除率來調整給藥劑量（見表2）。

表2 腎功能不全者阿茲夫定的用法用量

3.阿茲夫定在未成年患者中是否可以使用

用藥依據：目前尚無未成年患者使用阿茲夫定的相關臨床研究。根據阿茲夫定在巴西開展的2項主要臨床研究，納入的患者年齡均排除了18歲以下患者。

臨床用藥建議：臨床不建議在未成年患者中使用阿茲夫定。

4.阿茲夫定在妊娠期及哺乳期患者是否可以使用

用藥依據：目前尚無妊娠期或哺乳期患者使用阿茲夫定的相關臨床研究。根據阿茲夫定在巴西開展的2項臨床研究，排除了妊娠期、哺乳期以及6個月內計劃懷孕的患者，同時納入的患者年齡均排除了18歲以下患者。但根據動物實驗提示，大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，大鼠妊娠第6～15天經口給予阿茲夫定，1.5mg/kg和5mg/kg劑量下產生胚胎及胎仔發育毒性；5mg/kg劑量下可引起胎仔骨骼發育遲緩；兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，兔妊娠第6～18天經口給予阿茲夫定，3mg/kg劑量下產生母體毒性，并產生胚胎及胎仔發育毒性，胎仔骨骼畸形率升高。

圍產期生殖毒性試驗中測定了大鼠乳汁中的阿茲夫定藥物濃度，結果顯示阿茲夫定可通過血乳屏障，經乳汁排出。

臨床用藥建議：①不建議妊娠期患者使用阿茲夫定。②不建議哺乳期患者使用阿茲夫定，建議服藥期間及治療結束后4天暫停哺乳。

5.還有哪類人群需要慎用阿茲夫定

用藥依據：目前，關于阿茲夫定在胰腺炎或合并病毒性肝炎患者中的臨床研究數據有限，但是一項Ⅲ期的臨床研究（NCT04303598）中，排除了胰腺炎和臨床乙型肝炎表面抗原/丙型肝炎抗體陽性患者。

對于曾患有胰腺炎的患者應慎用阿茲夫定，主要是因為阿茲夫定和拉米夫定結構相似，同屬于核苷逆轉錄酶抑制劑，化學結構上是核苷類似物，參考拉米夫定臨床數據，曾有接受拉米夫定治療后發生胰腺炎的案例報告，因此對于曾患有胰腺炎的患者應慎用阿茲夫定。

對于合并慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染的患者使用是否安全尚未進行臨床研究。同類研究提示，在有慢性乙型肝炎或丙型肝炎合并感染并使用聯合抗反轉錄病毒治療的患者中，發生嚴重的和可能致死性的肝臟不良事件危險性升高。阿茲夫定的Ⅱ期臨床試驗172例患者的結果顯示，其肝酶（谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、γ-谷氨酰轉移酶升高發生率較高），因此在肝炎患者中使用阿茲夫定應慎重。慢乙肝患者如發生新型冠狀病毒感染，使用阿茲夫定聯合抗病毒力強、耐藥率低的藥物如恩替卡韋或替諾福韋、丙酚替諾福韋等，定期檢查肝功能或能避免嚴重不良反應。

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）的治療方法主要是：“雞尾酒療法”，即具有不同的作用機制或針對HIV病毒復制周期中的不同環節的藥物聯合使用，從而避免單一用藥產生的耐藥性。對于HIV患者如合并新型冠狀病毒感染，在沒有抗HIV治療之前，可能不能單獨應用阿茲夫定。

臨床用藥建議：曾患有胰腺炎或合并病毒性肝炎患者應慎用阿茲夫定治療。對于HIV患者如合并新冠肺炎目前僅有一項小樣本（12例）的臨床研究，也應慎重選用。如正在服用3種抗病毒藥物，需權衡利弊加用阿茲夫定。

6.使用阿茲夫定常見的不良反應是什么

用藥依據：與研究藥物相關的不良事件中，阿茲夫定2、3mg和4mg劑量組發生率最高的不良反應均為頭暈（38.1%、59.5%和51.2%），其他常見的不良反應為谷丙轉氨酶升高（35.7%、23.8%和41.9%）、γ-谷氨酰轉移酶升高（14.3%、11.9%和32.6%）、谷草轉氨酶升高（16.7%、11.9%和20.9%）、血尿酸升高（14.3%、11.9%和16.3%），其他不良反應還有血乳酸增高、低密度脂蛋白升高等。此外，說明書特別警示了服用本品后可能會產生中性粒細胞絕對值降低、總膽紅素升高、血糖升高的現象。

臨床用藥建議：阿茲夫定最常見不良反應為頭暈、谷丙轉氨酶升高、谷草轉氨酶升高、γ-谷氨酰轉移酶升高、中性粒細胞絕對值降低、嘔吐、血尿酸增高，屬于十分常見，發生率10%～100%；常見不良反應為皮疹、惡心、腹瀉，發生率1%～10%。偶見血糖升高，淋巴細胞計數降低。

7.阿茲夫定能否鼻飼給藥

用藥依據：從藥劑學角度來看，阿茲夫定片屬于直壓片，可以直接碾碎。

臨床用藥建議：阿茲夫定在患者無法吞服的情況下，可以碾碎進行鼻飼給藥。

小貼士

鼻飼給藥操作步驟：①將阿茲夫定碾碎，分散于適量溫開水中，將其攪拌混合直至成混懸液。②用注射器抽吸全部混合物，用20～50ml溫開水沖洗鼻飼管，上下搖動注射器使混懸液分散均勻后通過鼻飼管給藥，沖洗鼻飼管2次即可。