奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的臨床問題及藥學建議
——新型冠狀病毒感染臨床用藥建議（一）

浙江省醫院藥事管理質控中心

1.新型冠狀病毒感染確診超過5天，是否還需啟用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝[nirmatrelvir tablets/ritonavir tablets（co-packaged）]抗病毒治療

用藥依據：奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝目前在我國屬于附條件批準，作用機制為抑制病毒復制，而非直接殺滅病毒。說明書建議在新型冠狀病毒感染確診或出現癥狀后5天內盡快服用本品，連續服用5天。新型冠狀病毒感染的第1～5天屬于病毒快速復制期，所以需要在前5天內服用，越早使用越好。

對于重癥（包括重型及危重型）患者，核酸循環閾值（cycle threshold，Ct值）＜30提示體內病毒載量較高，發病超過5天，仍可嘗試使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝，以降低死亡率。

臨床用藥建議：①對于輕型/中型患者，發病＞5天，在藥物可及性受限的情況下，原則上不推薦使用。②對于重型/危重型患者，發病＞5天但核酸Ct值＜30者，應用抗病毒藥物仍可能有一定獲益。

2.已在用心血管疾病治療藥物的患者，能否同時服用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

用藥依據：利托那韋對幾種細胞色素P450亞型具有高度親和力，可抑制CYP3A4和CYP2D6，誘導CYP2C9；同時對P-糖蛋白（permeability glycoprotein，P-glycoprotein，P-gp）也具有一定的抑制作用。當奈瑪特韋/利托那韋與通過這些途徑代謝的藥物聯用時，會影響其療效或增加不良反應的發生風險。

抗心律失常藥物中的胺碘酮、決奈達隆和奎尼丁均由CYP3A4代謝，普羅帕酮被CYP2D6代謝。利托那韋與這些藥物聯用時可增加藥物的血藥濃度，增加心律失常的風險，甚至危及生命，因此臨床上禁止聯用。親脂類他汀（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀）、大部分鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）類降壓藥物以及伊伐布雷定主要經由CYP3A4代謝，與奈瑪特韋/利托那韋聯用可能會導致藥物的血藥濃度升高，增加不良反應的風險。部分血管緊張素受體阻滯藥（angiotensin receptor blocker，ARB）類藥物（厄貝沙坦、氯沙坦）和托拉塞米主要由CYP2C9代謝，聯用時會產生一定的相互作用，需加強監測。

由肝臟代謝的β受體阻滯劑（美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛）均是CYP2D6底物，但其與利托那韋聯用時并未產生具有臨床意義的相互作用；而血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）類藥物主要經過尿液排出，且與奈瑪特韋/利托那韋無明顯的相互作用，可以安全使用。

臨床用藥建議：見表1。

表1 心血管疾病治療藥物聯用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

續表

3.已使用抗凝/抗血小板藥物的患者，聯用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝是否需要調整用藥

3.1 抗凝藥物

用藥依據：尚未對抗凝藥物與奈瑪特韋/利托那韋聯合給藥進行研究，利伐沙班在肝臟中部分代謝（通過CYP3A4、CYP2J2），在尿液中部分原型消除（通過P-gp和BCRP），與利托那韋聯用使利伐沙班曲線下面積（area under the curve，AUC）和血藥峰濃度（peak concentration，Cmax）分別增加153%和53%。因此，應避免同時給予利伐沙班與奈瑪特韋/利托那韋。

阿哌沙班是CYP3A4和P-gp的底物，艾多沙班與達比加群酯是P-gp底物，聯合給藥導致出血的風險增加。在ENGAGE AF-TIMI48（NCT00781391）中顯示，艾多沙班劑量減少50%可與其他P-gp抑制劑（不包括利托那韋）聯合使用。

達比加群酯（75mg單劑量）和奈瑪特韋/利托那韋（300/100mg，bid）聯合給藥使達比加群酯Cmax和AUC分別增加133%和95%（n=24），劑量調整是基于達比加群酯和達蘆那韋/考比司他的相互作用，與短期使用利托那韋相似。

華法林是由不同細胞色素代謝的對映體的混合物，其中R-華法林主要通過CYP1A2和CYP3A4代謝，而S-華法林（更有效）由CYP2C9代謝。利托那韋短期抑制CYP3A4，更可能導致國際標準化比值（international normalized ratio，INR）降低，因此需要頻繁監測INR。相比之下，普通肝素和低分子肝素不被CYP450酶代謝，可與奈瑪特韋/利托那韋共同給藥。

臨床用藥建議：見表2。

表2 抗凝藥物聯用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

3.2 抗血小板藥物

用藥依據：尚未對抗血小板藥物與奈瑪特韋/利托那韋聯合給藥進行研究，替格瑞洛是直接P2Y12受體抑制劑，與CYP3A4強抑制劑（如奈瑪特韋/利托那韋）聯用，會引起替格瑞洛暴露量大幅增加，導致患者出血風險增加，應避免聯用。

氯呲格雷是一種前體藥物，在體內需通過CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19和 CYP1A2轉化為其活性代謝產物發揮抗血小板作用，利托那韋為CYP3A4強抑制劑，利托那韋降低氯吡格雷活性代謝物的產生，氯吡格雷AUC減少51%，血小板抑制減少20%。

西洛他唑被CYP3A4和CYP2C19廣泛代謝，并在較小程度上被CYP1A2代謝，利托那韋增加西洛他唑的藥理活性，西洛他唑說明書中建議接受強效CYP3A4抑制劑的患者可劑量減少至50mg，bid使用。

臨床用藥建議：見表3。

表3 抗血小板藥物聯用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

4.COVID-19可引起高凝狀態，在使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝時如何聯用抗凝/抗血小板藥物

用藥依據：COVID-19可引起高凝狀態，住院患者（通常是靜脈，但也可能是動脈）血栓栓塞的風險增加。因此，對于住院患者，除非存在禁忌，應接受血栓預防，肝素類藥物與奈瑪特韋/利托那韋不存在潛在相互作用，抗凝藥優選低分子肝素或普通肝素[肝素誘導的血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia，HIT）病史等除外]；若患者除COVID-19住院外還有抗凝的其他基礎適應癥（如房顫），抗凝藥物需更換為肝素類藥物，以便在需要時更快地調整治療；若還有抗血小板治療的患者，禁止奈瑪特韋/利托那韋與替格瑞洛聯用，并可能會降低氯吡格雷活性代謝產物濃度，對于單抗血小板藥物治療的，需評估兩者聯用期間氯吡格雷療效短暫喪失是否可接受，對于雙抗血小板治療，由于血栓風險高，需換用其他抗病毒藥物并聯用肝素類藥物。

臨床用藥建議：見圖1。

圖1 抗凝/抗血小板藥物聯用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的判斷流程圖

5.正在使用常用免疫抑制劑的患者如何應用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

用藥依據：利托那韋是CYP3A強效抑制劑，可升高經CYP3A代謝的免疫治療藥物的血漿濃度，如環孢素、他克莫司、西羅莫司、甲潑尼龍等。由于環孢素、他克莫司、西羅莫司為窄治療窗藥物，這種相互作用可以引起免疫抑制劑明顯的藥品不良反應。一項對健康志愿者的研究表明，在利托那韋（100mg，qd）的穩定濃度下，24h血藥濃度（C24）和AUC0-inf分別比不聯用時高出15.8倍和5.8倍。對他克莫司藥動學的影響更顯著，劑量歸一化的他克莫司C24和AUC0-inf分別增加了17倍和57倍。環孢素的半衰期從7h延長到25h，他克莫司的半衰期從32h延長至232h。一項利托那韋聯合西羅莫司治療HIV患者的研究推薦西羅莫司的劑量減少至1/10至 1/20。

臨床用藥意見：①對于使用鈣調神經蛋白抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）類免疫抑制劑的新冠感染患者，在可以密切監測免疫抑制劑的血藥濃度情況下，可考慮選擇奈瑪特韋/利托那韋。②對于此相互作用管理經驗欠缺以及沒有血藥濃度監測條件，建議考慮使用其他抗新冠病毒藥物。③在奈瑪特韋/利托那韋用藥期間，需調整免疫治療藥物的劑量（表4）。在重新啟用時，鑒于CYP3A酶恢復的時間存在個體差異，建議在2周內增加血藥濃度監測頻次，并在此基礎上進行劑量調整。

表4 免疫抑制劑聯用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

6.已在用抗腫瘤治療藥物的患者，能否同時服用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

臨床用藥建議：①目前臨床常用的抗腫瘤藥物多數是CYP3A4和P-gp的底物和（或）抑制劑/誘導劑，因此和奈瑪特韋/利托那韋聯用時需注意藥物的相互作用。②奈瑪特韋/利托那韋與抗腫瘤藥物聯用時的相關藥學建議，見表5。

表5 抗腫瘤治療藥物聯用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見（藥品按照首字母排序便于檢索）

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7.奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝和抗真菌藥物聯用存在藥物相互作用嗎？應該如何聯用

用藥依據：奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝與三唑類抗真菌藥物聯用，可能存在復雜的藥物相互作用。其中，三唑類抗真菌藥物通過細胞色素P450同工酶代謝，并抑制細胞色素P450同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4等，這些同工酶的抑制劑或誘導劑可能分別增高和降低三唑類抗真菌藥物的血藥濃度，而三唑類抗真菌藥物本身也會增高通過CYP450同工酶代謝藥物的血藥濃度。相互作用研究表明，伏立康唑與不同劑量的利托那韋聯用，彼此的體內暴露均會出現下降；利托那韋可使酮康唑AUC上升3.4倍，Cmax增加34%；奈瑪特韋/利托那韋與伊曲康唑或泊沙康唑聯用時，可能會增加奈瑪特韋體內暴露量。艾沙康唑與奈瑪特韋/利托那韋聯用，艾沙康唑暴露增加，奈瑪特韋/利托那韋暴露可能降低。

臨床用藥建議：見表6。

表6 抗真菌藥物聯用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

8. 透析患者如何使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝？腎小球濾過率（glomerular filtration rate，eGFR）＜30ml/min的患者能否使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝？連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）患者如何使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

用藥依據：奈瑪特韋的分子量為499.5D，藥動學研究表明，2種成份的消除途徑分別是奈瑪特韋約35%由腎臟排出，70%與血漿蛋白結合；利托那韋主要由肝臟代謝，99%與血漿蛋白結合。奈瑪特韋的暴露量隨著腎功能損傷嚴重程度的增加而增加，由于缺乏相關研究數據，藥品說明書指出嚴重腎功能損傷患者[eGFR＜30ml/min，包括血液透析下的終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患者]不推薦使用。

目前有報道ESRD患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的研究，研究對4例接受間歇性血液透析的ESRD患者進行藥動學研究，結果顯示奈瑪特韋Cmax較非ESRD患者高4倍（4563～7898ng/ml），但沒有觀察到奈瑪特韋的蓄積，且治療結束后幾天內血漿水平迅速下降。這些患者的給藥劑量為150mg/100mg，bid，血透當天在給藥2～6h后開始透析治療。

另有研究針對8例嚴重腎損害患者的Ⅱ期臨床研究中（eGFR30ml/min/1.73m2，非透析），單次服用100mg奈瑪特韋后24h的平均濃度為694.2ng/ml（超過所需292ng/ml的2倍），但未見有劑量依賴性的不良反應。對于血透患者，建議第1天服用300mg/100mg，之后每天服用150mg/100mg，qd，血透當天在透析后使用。體重≤40kg的患者建議每48h服用150mg/100mg。

根據藥動學數據推測奈瑪特韋30%的游離藥物可能會被CRRT清除，其表觀分布容積為109.4L，理論上被CRRT清除的量可忽略不計；綜合考慮下，推測CRRT患者可以按正常劑量用藥。

目前，終末期腎病或透析患者仍然缺乏充分的臨床數據，盡管說明書中認為不應使用，但該部分患者面臨重癥風險，在權衡利弊后，可考慮使用。

臨床用藥建議：見表7。

表7 透析患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

9.12歲以下或體重＜40kg的兒童患者是否可以使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

用藥依據：2021年12月22日，FDA批準奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝用于12～17歲、體重≥40kg且伴有高風險因素的新型冠狀病毒感染青少年患者。目前奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝尚未被批準用于6～12歲的兒童，但目前有一項針對18歲以下兒童的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究正在進行，6～17歲少年兒童的用法用量根據輝瑞公司官方及ClinicalTrails網站信息推薦。

另外，需要注意的是，奈瑪特韋片含乳糖（176mg/片），患有乳糖不耐受、總乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳代謝疾病的患兒不應服用此藥；既往有肝膽疾病、肝酶異常或者肝炎、黃疸的患兒應慎用。

臨床用藥建議：見表8。

表8 青少年兒童使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

10.育齡期、妊娠期、哺乳期患者是否可以使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

用藥依據：目前妊娠期婦女使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的臨床數據有限。利托那韋可安全用于人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染孕婦患者，基于奈瑪特韋和利托那韋的作用機制以及現有的動物研究，根據風險-獲益評估，美國國立衛生研究院（NIH）指南建議符合條件的妊娠或近期妊娠患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝。此外，一項研究顯示7例接受奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝治療的妊娠患者，除1例患者外（味覺障礙），其余患者完成療程后，沒有立即出現不良反應，也沒有觀察到對胎兒或新生兒的不良影響。

目前尚無哺乳期人群使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的臨床數據，尚不清楚奈瑪特韋是否會分泌至乳汁中，及其對母乳喂養的新生兒/嬰兒的影響或對乳汁分泌的影響。但動物研究顯示，當大鼠暴露于8倍的奈瑪特韋人體批準劑量時，后代出生17天后體重降低8%。關于人乳中存在利托那韋的報告有限。基于此，建議治療期間以及治療結束后7天停止哺乳。

尚缺乏妊娠期間使用本品的數據，因而不了解藥物相關不良發育結局的風險，建議育齡期女性在治療期間以及治療結束后7天應避免懷孕。利托那韋與激素類避孕藥聯用時可能降低后者療效，建議使用復方激素類避孕藥患者在治療期間及停用后的1個月經周期內使用替代避孕方法或額外的屏障避孕方法。

臨床用藥建議：①育齡期：建議在治療期間以及治療結束后7天應避免懷孕。②妊娠期：建議僅在母體的潛在獲益大于對胎兒的潛在風險時使用。③哺乳期：建議治療期間以及治療結束后7天停止哺乳。

11.奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝能否管飼給藥？應如何操作

用藥依據：奈瑪特韋為薄膜包衣片劑，非緩釋或控釋制劑。奈馬特韋與利托那韋均可掰開、壓碎，并與蘋果醬、布丁或任何普通食品或液體（包括含乳制品）混合。基于Ⅰ期臨床研究表明，混懸液與整片藥物具有相似的藥動學。由于缺乏奈瑪特韋混懸液穩定性數據，建議臨用前配制。奈瑪特韋混懸液與利托那韋同時使用時，食物對其吸收影響不大，無需禁食后給藥。

臨床用藥建議：①將利托那韋和奈瑪特韋直接壓碎并與水（約20～50ml）混合，通過飼管給藥；給藥后用適量水沖洗管路。混懸液建議臨用前配置。②使用小孔徑管路（如空腸管）管飼藥物可能造成堵管，可適量增加溶媒后給藥。管飼營養液或食物不影響奈瑪特韋/利托那韋給藥。