黃酮類(lèi)化合物的生物活性概述

李 偉

（黑龍江省農(nóng)業(yè)科學(xué)院畜牧獸醫(yī)分院，黑龍江 齊齊哈爾 161005）

黃酮類(lèi)化合物是羥基化的酚類(lèi)物質(zhì)，一般由植物在響應(yīng)微生物感染或生物、非生物脅迫時(shí)合成。黃酮類(lèi)化合物具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗突變、抗血栓、抗病毒、抗菌等［1］。2020 年農(nóng)業(yè)農(nóng)村部第194 號(hào)公告實(shí)施，除中藥外的所有促生長(zhǎng)類(lèi)藥物飼料添加劑全部停止使用。黃酮類(lèi)化合物作為植物次生代謝產(chǎn)物，具有天然無(wú)抗性，是不可多得的飼料添加劑。本文綜述了黃酮類(lèi)化合物的生物活性，為其進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用提供依據(jù)。

1 黃酮類(lèi)化合物的生物活性

1.1 抗氧化 黃酮類(lèi)化合物具有許多生化特性，但幾乎所有對(duì)其最好特性的描述都是作為抗氧化劑的能力。黃酮類(lèi)化合物的抗氧化活性取決于核結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)的排列，羥基的構(gòu)型、取代和總數(shù)顯著影響抗氧化活性的機(jī)制，如自由基清除和金屬離子螯合能力。B環(huán)羥基構(gòu)型是清除活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的最重要的決定因素，因?yàn)樗鼮榱u基、過(guò)氧基和過(guò)氧亞硝酸根自由基提供氫和電子，穩(wěn)定它們并產(chǎn)生相對(duì)穩(wěn)定的自由基。黃酮類(lèi)化合物抗氧化作用的機(jī)制包括：（1）通過(guò)抑制酶或螯合參與自由基生成的微量元素來(lái)抑制ROS 形成；（2）清除活性氧；（3）抗氧化防御的上調(diào)或保護(hù)［2］。

1.2 抗病毒 黃酮類(lèi)化合物如槲皮素、蘆丁和柚皮素等，具有廣泛的抗病毒活性，其分子機(jī)制主要在于抑制病毒神經(jīng)氨酸酶、蛋白酶和DNA/RNA聚合酶，以及修飾各種病毒蛋白。不同黃酮的混合物或黃酮與抗病毒藥物的組合可增強(qiáng)其抗病毒效果［3］。許多黃酮類(lèi)化合物被發(fā)現(xiàn)通過(guò)主要抑制酶“3-糜蛋白酶樣蛋白酶（3CLpro）和木瓜蛋白酶類(lèi)蛋白酶（PLpro）”對(duì)SARS 和MERS CoV產(chǎn)生作用，其中槲皮素、草本素和異伐沙爾酮是最有前途的具有抗冠狀病毒潛力的類(lèi)黃酮［4］。

1.3 抗?jié)?消化性潰瘍的特征是胃腸道黏膜糜爛，可能到達(dá)肌肉層，病因是多方面的。幽門(mén)螺桿菌感染和非甾體抗炎藥的使用是消化性潰瘍發(fā)生和發(fā)展的最重要的誘因之一。黃酮類(lèi)化合物能夠通過(guò)多種作用機(jī)制保護(hù)胃和十二指腸黏膜免受模擬人類(lèi)潰瘍的不同誘導(dǎo)模型的影響。因此，黃酮類(lèi)化合物可用作預(yù)防藥物或膳食補(bǔ)充劑，以預(yù)防消化性潰瘍的發(fā)展及復(fù)發(fā)［5］。

1.4 抗抑郁 有研究表明腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BNDF）參與黃酮的抗抑郁作用，這種機(jī)制與臨床抗抑郁藥物的作用相似。BDNF調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和受體活性，并參與海馬體和大腦皮層中5-羥色胺能、去甲腎上腺素能和多巴胺能通路的激活和神經(jīng)發(fā)生。服用常規(guī)抗抑郁藥物（如氟西汀和西酞普蘭）后，激活BDNF和TrkB蛋白，從而減輕大多數(shù)抑郁癥癥狀。一些黃酮（例如7，8-二羥基黃酮）也作為T(mén)rkB 受體激活劑，刺激海馬體的神經(jīng)發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)治療抑郁癥的替代治療方案提供了新的可能性，某些黃酮類(lèi)化合物將會(huì)成為治療抑郁癥的安全替代品［6］。

1.5 抗肥胖 大多數(shù)常見(jiàn)的黃酮類(lèi)化合物對(duì)肥胖有顯著的作用，可以降低體外和體內(nèi)模型的體重、脂肪和甘油三酯、膽固醇的含量。黃酮對(duì)肥胖的影響可以通過(guò)不同的機(jī)制來(lái)觀察：減少食物攝入和脂肪吸收，增加能量消耗，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝或調(diào)節(jié)腸道微生物群。

1.6 抗炎 炎癥是機(jī)體組織對(duì)有害刺激的復(fù)雜生物反應(yīng)，如病原體感染、細(xì)胞受損、組織損傷和化學(xué)刺激，這是由免疫細(xì)胞從血管中遷移并在組織損傷部位釋放化學(xué)介質(zhì)所產(chǎn)生的保護(hù)性反應(yīng)。黃酮類(lèi)化合物對(duì)炎癥相關(guān)疾病如鼻炎、回腸炎/結(jié)腸炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等有重要作用，主要是炎癥細(xì)胞的募集，ROS、RNS和促炎細(xì)胞因子的釋放，消除外來(lái)病原體并修復(fù)受損組織。已知橙皮苷、木犀草素和槲皮素具有此類(lèi)抗炎特性，它們主要影響參與炎癥產(chǎn)生過(guò)程的酶系統(tǒng)。黃酮還抑制參與細(xì)胞活化的磷酸二酯酶來(lái)對(duì)抗炎癥［7］。

1.7 抗癌 癌癥仍然是全球醫(yī)療系統(tǒng)負(fù)擔(dān)沉重的主要疾病之一，其全球發(fā)病率和死亡率居高不下。活性氧（ROS）在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。黃酮類(lèi)化合物具有既定的抗癌和抗氧化能力，可以通過(guò)抑制ROS 水平來(lái)抑制癌癥，它調(diào)節(jié)活性氧（ROS）清除酶活性，參與阻止細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、自噬，并抑制癌細(xì)胞增殖和侵襲。黃酮類(lèi)化合物在ROS 穩(wěn)態(tài)方面具有雙重作用，它們?cè)谡l件下充當(dāng)抗氧化劑，是癌細(xì)胞中觸發(fā)凋亡途徑和下調(diào)促炎信號(hào)通路的有效促氧化劑，有時(shí)也會(huì)引發(fā)過(guò)度的氧化應(yīng)激，導(dǎo)致惡性細(xì)胞死亡［8］。

1.8 抗菌 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心（CDC）估計(jì)，醫(yī)院獲得性感染的20%病原體為多藥耐藥菌株（MDR），而新型抗生素的開(kāi)發(fā)還沒(méi)有進(jìn)展。許多黃酮類(lèi)化合物顯示出很強(qiáng)的抗菌作用，它們能夠抑制細(xì)菌毒力因子，如金黃色葡萄球菌的溶血活性［9］。盡管研究最多的是天然黃酮類(lèi)化合物，但半合成或合成黃酮類(lèi)化合物已被證明具有巨大的潛力，可以抑制甚至殺死濃度低于1 μg/mL的微生物，這些黃酮的取代基通常包括羥基、鹵素或其他雜原子環(huán)，如吡啶、哌啶等，然而取代基的多樣性使得很難就其結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系得出明確的結(jié)論［10］。

1.9 抗瘧 瘧疾是一種嚴(yán)重的傳染病，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球約40%的人口生活在瘧疾流行地區(qū)。人類(lèi)瘧疾是由瘧原蟲(chóng)屬的五種原生動(dòng)物引起的，即惡性瘧原蟲(chóng)、間日瘧原蟲(chóng)、卵形瘧原蟲(chóng)、三日瘧原蟲(chóng)和諾氏瘧原蟲(chóng)。惡性瘧原蟲(chóng)是最廣泛和最致命的物種，它會(huì)導(dǎo)致潛在的致命瘧疾，如腦瘧疾以及全世界大多數(shù)與瘧疾有關(guān)的死亡，死亡率占20%～50%。惡性瘧原蟲(chóng)菌株在很短的治療時(shí)間內(nèi)就會(huì)對(duì)目前可用的抗瘧藥物產(chǎn)生不同程度的耐藥性［11］。黃酮類(lèi)化合物具有一定的抗瘧性，它生成一個(gè)共同特征的藥效團(tuán)，這些藥效團(tuán)進(jìn)一步對(duì)接在惡性瘧原蟲(chóng)烯醇ACP還原酶（FabI）蛋白的活性位點(diǎn)，通過(guò)抑制FabI 活性來(lái)發(fā)揮抗瘧活性［12］。

1.10 抗糖尿病 糖尿病是由于胰島素合成、分泌受限，與受體結(jié)合的缺陷或胰島素抵抗的增加而導(dǎo)致的血糖升高。天然黃酮類(lèi)化合物具有抗糖尿病作用，有能力預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥。黃酮類(lèi)化合物通過(guò)調(diào)節(jié)糖代謝、肝酶活性和脂質(zhì)分布來(lái)改善糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制［13］。

1.11 保肝 黃酮類(lèi)化合物對(duì)多種因素引起的肝損傷具有顯著的保護(hù)作用。可以通過(guò)提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的水平來(lái)增強(qiáng)肝臟的抗氧化功能，通過(guò)調(diào)節(jié)血紅素加氧酶-1、細(xì)胞色素P450和端粒酶等酶活性來(lái)提高胰島素敏感性并抑制肝星狀細(xì)胞活化，通過(guò)抑制腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ和白介素-6的表達(dá)來(lái)減少炎癥反應(yīng)，通過(guò)控制基因-p53基因、核因子κB 和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B 信號(hào)傳導(dǎo)途徑來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬，這將為肝損傷的治療提供一種替代途徑［14］。

1.12 降血壓 黃酮是一種具有生物活性的多酚化合物，普遍存在于膳食植物和草本植物中。經(jīng)常食用黃酮類(lèi)化合物可保護(hù)心血管，并減少許多心血管疾病的發(fā)病或進(jìn)展，尤其是高血壓。研究表明，花青素?cái)z入與心肌梗死（MI）風(fēng)險(xiǎn)之間存在反向關(guān)聯(lián)。人類(lèi)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）表明，兒茶素和槲皮素具有顯著的降壓作用。

1.13 保護(hù)神經(jīng) 神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷頓病（HD）和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），目前尚無(wú)減緩或預(yù)防疾病發(fā)展的治療方法。年齡是這些疾病發(fā)展的最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素，衰老的大腦中發(fā)生了許多不同的變化，會(huì)增加神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此針對(duì)單個(gè)變化的治療不太可能有效。黃酮類(lèi)化合物具有廣泛的活性，可以特別有效地阻斷與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的途徑［15］。天然黃酮類(lèi)化合物對(duì)AD或其他神經(jīng)疾病的患者顯示出許多重要的作用。總之，黃酮類(lèi)化合物及其衍生物具有作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病活性劑的潛力［16］。

1.14 免疫調(diào)節(jié) 為了驗(yàn)證黃酮類(lèi)化合物的免疫調(diào)節(jié)作用，采用體內(nèi)動(dòng)物模型和體外細(xì)胞模型來(lái)評(píng)價(jià)黃芪總黃酮（TFA）的免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，TFA 可增強(qiáng)小鼠巨噬細(xì)胞吞噬指數(shù)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、血清溶血素水平和免疫器官指數(shù)，并減輕小鼠耳水腫、大鼠爪水腫和大鼠肉芽腫形成。體外實(shí)驗(yàn)表明，TFA 刺激未刺激的RAW264.7 巨噬細(xì)胞中NO 和細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ的產(chǎn)生，并以劑量依賴(lài)性方式抑制由LPS刺激的RAW264.7巨噬細(xì)胞中這些炎癥介質(zhì)的過(guò)度產(chǎn)生，而不產(chǎn)生細(xì)胞毒性。由此說(shuō)明TFA 具有潛在的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，其他黃酮類(lèi)化合物的免疫調(diào)節(jié)活性亦可進(jìn)一步證明［17］。

2 小結(jié)與展望

本文重點(diǎn)介紹了黃酮類(lèi)化合物的生物活性和藥理作用，它們對(duì)動(dòng)物的健康和生長(zhǎng)發(fā)育具有重要作用，但許多結(jié)論是通過(guò)體外試驗(yàn)或者動(dòng)物模型獲得的，仍然具有一定的局限性，需要進(jìn)行更多的、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以及更加先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)來(lái)證實(shí)和量化，并通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助方法進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)分析，探明其作用機(jī)制。黃酮類(lèi)化合物具有如此多的功效，應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)研究，并應(yīng)用于飼料和獸藥生產(chǎn)，推動(dòng)畜牧業(yè)可持續(xù)發(fā)展。