異惡唑啉類寵物驅蟲藥國內外研究進展及產品研發要點分析

張 巖，毛倩倩，路庭歡，王 麗，周祥瑩，趙志宏

(青島蔚藍生物股份有公司，青島康地恩動物藥業有限公司，青島市生物獸藥制劑工藝技術創新中心，山東青島 266109)

寵物驅蟲藥一直是寵物醫療關注的熱點，這一領域大多數產品被外企壟斷，而異惡唑啉類驅蟲藥就是寵物驅蟲藥里當之無愧的明星產品。異惡唑啉類藥物是一種新型外驅寄生蟲藥，對無脊椎動物的谷氨酸(GLU)和γ-氨基丁酸(GABA)門控氯離子通道有較強的抑制作用，與有機磷酸酯殺蟲劑賽滅磷、新煙堿類吡蟲啉和多殺菌素相比，具有更持久、更安全和更廣泛的殺蟲活性[1-3]。近年來，美國食品和藥物管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準了較多單一和組合的異惡唑啉藥物，具有代表性的有氟雷拉納、阿福拉納、沙羅拉納和樂替拉納以及各種復方制劑，本文將對這些產品的研發信息、殺蟲效果、藥動學、藥效學及安全性等進行綜述，給獸醫臨床及獸藥研發從業者提供一些參考[4-6]。

1 國內外研發情況

如表1所示，在各種異惡唑啉藥物里，氟雷拉納是較早被發現的活性化合物，2004年由日本日產化學和美國杜邦公司聯合研發并獲得化合物專利，早期主要用于防治農業害蟲，直到2014年被默克公司開發成寵物驅蟲藥，2019年貝衛多在中國上市。受到氟雷拉納的啟發，2008年美國杜邦公司成功研發出新型異惡唑啉類廣譜殺蟲劑阿福拉納，后經梅里亞公司和勃林格殷格翰公司開發，2017年以商品名尼可信和超可信在歐美和中國上市。碩騰公司研制開發的沙羅拉納，商品名欣寵克和妙寵愛分別在2020年和2021年在中國注冊并上市，2021年樂替拉納在歐洲上市，2022年7月樂替拉納在中國注冊上市。

表1 異惡唑啉類殺蟲劑產品情況[7-8]Tab 1 Isoxazoline insecticide products

由于專利保護，這類藥物目前完全被進口產品壟斷，全球前四大動保公司(碩騰、禮藍、勃林格殷格翰和默沙東)在異惡唑啉類藥物上均有產品問世，單品年銷售額均在數億美元，可見其市場價值。目前全球上市的產品有Bravecto?(貝衛多，氟雷拉納咀嚼片)，NexGard?(尼可信，阿福拉納咀嚼片)，Simparica?(欣寵克，沙羅拉納咀嚼片)，Credelio?(可立奧，樂替拉納咀嚼片)，以及復方制劑NexGard Spectra?(超可信，阿福拉納/米爾貝肟咀嚼片)，Bravecto Plus?(氟雷拉納/莫西克汀滴劑)，Simparica Trio?(沙羅拉納/莫西克汀/噻嘧啶咀嚼片)，Revolution Plus?(賽拉菌素/沙羅拉納滴劑)，其中貝衛多、可立奧、尼可信、超可信和欣寵克等均已在國內注冊[4,9]。各種藥物的驅蟲譜有所不同，單方制劑對跳蚤、螨蟲等體外寄生蟲都有較好防護作用，氟雷拉納、阿福拉納和沙羅拉納升級到復方制劑后驅蟲譜擴大，基本可以做到內外同驅，如表2所示。

表2 各種產品的驅蟲譜及適用范圍Tab 2 Insect repellent spectrum and application scope of various products

相比國外，國內異惡唑啉類藥物的研究較少，僅有少量的專利和論文，可能與專利保護有關。對于專利藥物的開發，有兩種方式，一種是等待專利過期后進行仿制，另一種是合作引進(license in)。license in是“產品引進方”向“產品授權方”支付一定的首付款，并約定以里程碑費用及未來銷售提成的方式，獲得產品在某些國家的研發、生產及銷售的商業化權利。這種方式在人用藥領域常可以見到，例如2021年復星醫藥與輝瑞公司引進的mRNA新冠疫苗就是license in的例子。然而這幾款驅蟲藥是原研廠家按進口獸藥注冊在中國直接銷售，因此,不存在license in的機會。

再看專利情況，最早的氟雷拉納化合物專利將在2024年到期，國內已經有企業提前布局，準備搶仿(新獸藥二類)，其他在專利期內的藥物在未經原研廠家授權的情況下還不能仿制。盡管氟雷拉納、阿福拉納和沙羅拉納分別進入了獸藥比對目錄，但是這幾種藥物都還在專利保護期內，要等到專利期過后方可申報。

按照國外的研究思路，異惡唑啉類藥物組成復方制劑后才能最大化的發揮其治療潛力，而與之組合的藥物有米爾貝肟、莫西克丁、噻嘧啶、賽拉菌素等[10-15]。盡管這些藥在國外都是老藥，在國內其生產權還是掌握在少數企業手中。因此，這些非專利藥物的研發布局就顯得更加重要，特別是原料藥的合法性和可獲得性(表3)。

表3 復方制劑其他原料藥國內批準情況Tab 3 Domestic approval of other bulk drugs of compound preparations

2 產品研發要點

在產品立項開發前，首先要對原研制劑的信息進行調研，定義目標產品的質量概況(QTPP),包括原研的規格、處方組成、工藝、質量標準等；其次還要掌握原研制劑的國內外上市情況及專利情況，在可以規避專利的前提下，開展藥物的立項及研究工作。在藥學研究之前，進行處方前研究是十分必要的，例如對原輔料的理化性質如溶解性、粒度、晶型、穩定性、引濕性等進行研究，對參比制劑的含量、有關物質、溶出度等關鍵項目進行檢測，然后要對原研制劑進行逆向工程研究，包括其物理性質，處方組成、輔料性質及來源、工藝(是否微粉化、制粒工藝選擇、是否包衣)等進行全面的評估。通過對目標產品及其工藝的全面了解，識別影響產品關鍵質量屬性(CQAs)，依據風險評估結果建立控制策略，設計處方和工藝的空間，以確保產品的質量。這也是質量源于設計(Quality By design，QbD)和國際人用藥品注冊技術協調會(ICH)Q8對藥物研發和質量控制提出的一個基本研究思路[16]。以超可信為例，經分析其處方組成較為復雜，各成分既考慮了寵物的適口性(牛肉粒)，也考慮了藥物自身的穩定性及工藝等因素。處方中使用了多種表面活性劑，以調節阿福拉納和米爾貝肟的溶解性和溶出度，使其達到質量標準的要求。工藝方面，片劑常用工藝有濕法制粒壓片，干法制粒壓片和粉末直壓，國外的片劑產品更多傾向于選擇直接壓片，其優點是耗時短，工藝簡單，可靠性高。主要考慮因素是藥物及輔料的性質，如根據其可壓性及流動性進行合理選擇。值得注意的是阿福拉納分子有一個手性中心，有一對對映異構體，臨床用藥為其消旋體，國外有手性拆分其S型異構體(活性成分)及其晶型的相關專利，因此，該藥也屬于多晶型藥物，在原料藥合成及制劑工藝研究中要對藥物的晶型及制造過程中的晶型轉變進行充分的研究[17]。

藥代動力學/藥效學(PK/PD)研究是藥物研發過程不可或缺的組成部分，它有助于更好地了解藥物暴露、療效和毒性之間的關系，也是指導臨床前和臨床用藥的重要工具。本研究統計了國內外寵物用異惡唑啉藥物的藥效學、藥動學及安全性的信息，如表4所示。綜合有效性和安全性來看，后一代比前一代表現更好。除了氟雷拉納口服生物利用度較低外，其他三個藥物的生物利用度都在80%以上，達到相同的使用效果，應用的劑量更低，進而安全性更好。而且洛替拉納的半衰期長達4周左右，維持藥效時間更長，可以減少用藥次數，更加受到寵物主人的歡迎。

表4 各種藥物的藥效學、藥動學及安全性Tab 4 Pharmacodynamics, pharmacokinetics and safety of various drugs

3 結 語

異惡唑啉類藥物作為最受國外寵物主人歡迎的體外驅蟲藥劑，在眾多寵物藥品里是名副其實的重量級明星產品。目前多款原研藥物及其組合物已經在中國注冊上市，取得了良好的市場表現和臨床認可。特別是進口復方藥物做到了體內外同驅，既提高了藥物的療效也延長了產品的生命周期。隨著各個藥物專利失效期的相繼臨近，仿制藥廠家也在密切關注，進行跟進研發。一般來說，仿制藥的研發流程應遵循人藥的研發策略，才能保證其在質量和效果上與原研藥保持一致。

近年來，隨著寵物經濟的興起，全球寵物醫療的市場規模持續增長。美國作為全球寵物擁有率最高的國家之一，其寵物醫療產業鏈非常完善，其藥品、疫苗和檢測設備等領域，從研發、生產、銷售(線上、線下)到終端應用都有專業的公司運作。縱觀中國市場，寵物醫療產業的發展才剛起步，很多時候被迫拿人藥給寵物使用，存在較大的風險和隱患。針對這種情況，國家相繼出臺了一些政策(農業農村部公告第330號、農業農村部公告第261號)，鼓勵和推動人藥轉寵物用以及創新型寵物藥品的研發和上市，以滿足市場的需求。這也為國內藥企進軍寵物醫藥賽道奠定了基礎。得益于相關法律法規的相繼完善，相信在未來3～5年，國內寵物藥品市場將迎來百花齊放的格局，大型動保公司或將崛起，打破寵物藥品過度依賴進口的制約。