2型糖尿病患者微血管病變與視網膜血管直徑的相關性

王 梅， 姜 超， 裴存文， 劉 磊， 段運動

(1.承德醫學院， 河北 承德 067000 2.河北省承德市中心醫院， 河北 承德 067000)

微血管病變是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者致殘和死亡的主要原因，其主要包括糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)和糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)等[1]。糖尿病腎病和視網膜病變影響約25% 的T2DM 患者，其常見的危險因素有糖尿病病程、血糖、血壓和血脂的控制情況等[2]。視網膜血管可進行無創可視化，為研究人體微循環的早期結構變化提供了一種可靠的手段。目前認為視網膜血管直徑的變化是評估糖尿病視網膜病變嚴重程度的重要參數，并有助于預測疾病的結局[3]。然而，視網膜血管直徑在不同微血管病變的差異性尚無明確研究。因此，本研究以T2DM患者為研究對象，應用眼底照相彩圖來測量患者眼底血管的直徑，探究視網膜血管直徑與糖尿病微血管病變的關系。

1 對象與方法

1.1研究對象:收集2018年至2019年在承德市中心醫院住院治療的T2DM患者213例。納入標準：①年齡≥18歲；②符合1999年世界衛生組織T2DM診斷標準；③患者或家屬知情同意。排除標準：①不能完成散瞳眼底照相的患者；②屈光間質混濁，眼底照相不清晰；③存在其他視網膜病變的患者，如眼內炎癥、黃斑病變、視網膜靜脈阻塞等；④近6個月進行過眼部手術，如白內障手術、視網膜光凝術、青光眼手術等；⑤其他類型糖尿病、腎炎、風濕免疫性疾病、重度頸動脈狹窄等。

1.2研究方法:一般資料：通過查閱病歷系統記錄入組患者的一般資料，包括：年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病程、吸煙史、血壓、身高、體重等，并計算體質量指數(body mass index，BMI)。DN的診斷依據《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》診斷標準[4]，DR的診斷和分期符合2014年我國 DR臨床診療指南[5]。將213例患者分為無糖尿病微血管病變NC組(94例)，單一糖尿病視網膜病變DR組(69例)，單一糖尿病腎病DN組(24例)，糖尿病腎病伴視網膜病變DNR組(26例)。213例入組患者中，117例無DR，39例DRⅠ期，32例DRⅡ期，22例DRⅢ期，3例DRⅣ期。實驗室檢查：患者空腹于清晨采集靜脈血，檢測患者空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)、尿酸(uric acid，UA)、血肌酐(serum creatinine，SCr)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高 密 度 脂 蛋 白膽固醇(high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)等。視網膜血管直徑測量：所有患者均接受散瞳眼底照相檢查(Kowavx-10a)得到清晰的以黃斑為中心的45度視野的彩色眼底照片，由2名副主任醫師職稱以上眼科醫師對DR進行診斷和分期。隨機選取任意眼別的眼底彩照錄入MATLAB軟件，以視乳頭橫徑手動標定視乳頭，半自動測量距離視盤邊緣1/2-1視盤直經范圍內6條較大的視網膜動脈和視網膜靜脈直徑，得到以像素為單位的血管直徑，然后經過換算得到接近真實的血管直徑(1pixel≈9.3μm)[6](圖1)。最后再通過修正的Parr-Hubbard公式進行反復迭代計算視網膜中央靜脈等效值(central retinal venous equivalent，CRVE)和視網膜中央動脈等效值(central retinalartery equivalent，CRAE)，二者相比計算出視網膜動靜脈比值(arteriole-to-venule ratio，AVR)。

圖1 視網膜血管直徑測量示意圖

2 結 果

2.1一般臨床資料:在4組之間患者BMI(P=0.010)、高血壓病史(P=0.002)、糖尿病病程(P<0.001)、UA(P=0.035)、SCr(P=0.026)、TG(P=0.007)差異有統計學意義。年齡、性別、吸煙史、收縮壓、舒張壓、FPG、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C在不同分組中差異無統計學意義，見表1。

表1 213例T2DM患者的基本臨床資料

2.2不同微血管病變的血管直徑比較:在NC組、DR組、DN組和DNR組四組分組中，CRVE分別為(257.05±22.40)μm、(266.97±23.66)μm、(270.24±17.67)μm及(278.64±25.91)μm，靜脈直徑逐漸增大，差異具有統計學意義(P<0.001)；AVR分別為(0.69±0.06)、(0.66±0.06)、(0.65±0.06)及(0.64±0.08)，動靜脈比值逐漸減小，差異具有統計學意義(P<0.001)；在CRAE中不存在這種趨勢，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2、圖2。

圖2 T2DM患者不同微血管病變的視網膜血管直徑比較

表2 T2DM患者不同微血管病變的視網膜血管直徑比較

2.3非增殖期DR分期與視網膜血管直徑的相關性:非增殖期DR 210例(117例無DR，39例DRⅠ期，32例DRⅡ期，22例DRⅢ期)，在無DR、DR Ⅰ期、DR Ⅱ期、DR Ⅲ期四組患者中，CRVE分別為(259.60±22.15)μm、(264.37±24.87)μm、(270.00±21.67)μm、(280.83±26.61)μm，靜脈直徑逐漸增大，差異具有統計學意義(P=0.001)；AVR分別為(0.68±0.07)、(0.67±0.07)、(0.66±0.06)、(0.62±0.05)，動靜脈比值逐漸減小，差異具有統計學意義(P=0.003)；在CRAE中卻不存在這種趨勢，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。非增殖期DR分期與CRVE、AVR的相關性應用Spearman相關分析，結果顯示CRVE與非增殖期DR分期呈正相關(r=0.235，P=0.001)，AVR與非增殖期DR分期呈負相關(r=-0.217，P=0.002)，見圖3。

圖3 非增殖期DR患者不同分期的血管直徑Spearman相關

表3 非增殖期DR患者不同分期的視網膜血管直徑比較

2.4不同微血管病變與CRAE和AVR的無序多分類logistics回歸分析:將組間不均衡變量BMI、高血壓、糖尿病病程、UA、SCr、TG作為協變量，以不同微血管病變作為因變量，將CRVE、AVR作為自變量分別納入無序多分類 Logistic 回歸分析。結果顯示，以NC組作為對照，CRVE每增加30μm、AVR每減少0.1，發生DR、DN、DNR的風險均增加，差異具有統計學意義，視網膜靜脈直徑增大和動靜脈比值減小是糖尿病微血管病變發生的獨立危險因素，見表4。

表4 T2DM患者微血管病變與視網膜血管直徑的無序多分類logistics回歸分析

3 討 論

視網膜血管系統主要由小動脈和小靜脈組成，可以通過眼底血管檢查來了解全身的血管情況，對眼底血管直徑定量測量可以增加對全身血管系統危險因素的認識，視網膜微血管系統被認為是衡量人類全身微循環狀態的最佳指標之一。關于不同糖尿病微血管病變之間視網膜血管直徑的對比研究還較為缺乏。在本研究中，針對T2DM人群進行了視網膜血管直徑分析，發現視網膜血管直徑在不同微血管病變中有所不同，從NC組、DR組、DN組到DNR組，CRVE逐漸增大，AVR逐漸減小；然而，CRAE在不同組別中差別沒有統計學意義。目前視網膜血管直徑與糖尿病微血管病變的關系日益受到臨床醫生重視。Aronov等[7]通過對已發表的研究進行mate分析，發現視網膜血管變化與腎功能障礙之間存在顯著關聯，其中視網膜動脈直徑狹窄與慢性腎病相關。Xu等[8]分析了1925例2型糖尿病患者，發現中央和中部區域較寬的靜脈直徑以及中央區較窄的小動脈直徑與DN相關。本研究未發現視網膜動脈直徑與糖尿病微血管病變之間的相關性，可能是因為樣本量不夠大所致。

本研究結果發現，在非增殖期DR患者中，隨著病情嚴重程度的增加，CRVE隨之增加而AVR卻隨之降低，在CRAE中卻沒有觀察到這種遞增的趨勢，各組之間差別無統計學意義。然而，有研究表明，更寬的視網膜小動脈口徑與視網膜病變發生風險較高相關[9]。糖尿病與視網膜小動脈動脈增寬關系的病理生理機制尚不清楚，可能的機制包括視網膜缺氧引起的高血糖和乳酸累積導致視網膜血管擴張，高灌注和自調節功能受損導致小動脈變寬。關于視網膜動脈直徑與糖尿病微血管病變的關系目前尚存爭議，還需進行大樣本前瞻性研究探尋其真實聯系。本研究使用無序多分類logistic回歸分析，校正BMI、高血壓、糖尿病病程、UA、SCr、TG等因素后發現，相對于NC組，隨著CRVE的增大、AVR的減小其他三組患糖尿病微血管病變的風險增加。因此，視網膜血管直徑是判斷糖尿病微血管病變程度的一個簡易有效的指標。

綜上所述，本研究發現不同微血管病變組之間的視網膜靜脈直徑與動靜脈比值有差異且具有一定趨勢性。視網膜血管直徑的測量可反應全身小血管的狀態，因此通過眼底照相只篩查DR并不能充分挖掘全身微血管病變的信息，通過視網膜血管直徑的測量或許能對全身微血管病變的程度提供更多的參考價值，從而及時干預治療，減少致死致殘率。