單用氨基葡萄糖治療骨關節炎有效性和安全性的Meta 分析

王俊瑛，周 嵐，李 燕，羅希瑩

（1.昆明醫科大學圖書館，云南 昆明 650500；2.昆明醫科大學第三附屬醫院臨床營養科，云南 昆明 650100；3.昆明醫科大學公共衛生學院，云南 昆明 650500）

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種常見的慢性骨科疾病，發病機制尚未明確，臨床表現以關節軟骨退變為主，發病率較高，且多見于中老年人群，目前仍然缺乏理想的藥物來延緩及逆轉病情[1]。氨基葡萄糖被認為對骨關節炎疼痛有緩解作用，是全球第4 大最常用的膳食補充劑，廣泛用于OA 的預防和治療[2]。近年來，多項研究提示氨基葡萄糖治療OA療效并不優于安慰劑[3-5]，但也有研究認為氨基葡萄糖治療OA 有效[6-9]。目前，相關研究干預措施多數為氨基葡萄糖與其他藥物的聯合使用，單用氨基葡萄糖治療OA 效果尚不明確。因此，本研究納入檢索數據庫建庫以來至今，單用氨基葡萄糖（包括鹽酸/硫酸氨基葡萄糖）治療OA 的隨機對照試驗（RCT）進行Meta 分析，以探討單用氨基葡萄糖在OA 治療中的療效與安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：①研究類型為RCT；②研究對象：確診為骨關節炎的患者；③干預措施：試驗組采用口服氨基葡萄糖（硫酸或鹽酸氨基葡萄糖）治療，治療≥6 周，對照組采用安慰劑；④觀察結局指標：疼痛視覺模擬評分法（VAS）和/或西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數量表（WOMAC）。WOMAC 可分為疼痛（pain）評分、身體功能（physical function）評分和總評分（total），包含了整個骨關節炎的基本癥狀和體征。排除標準：①干預措施為氨基葡萄糖與其他藥物聯合應用的試驗或缺乏安慰劑對照的試驗；②非隨機對照試驗；③研究數據無法提取或合并的文獻；④重復發表的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索CNKI、VIP、CBM、Wan－Fang Data、PubMed、EMbase 和The Cochrane Library（Cochrane Central Register of Controlled Trials）等中外文數據庫。中文檢索詞為：氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖、鹽酸氨基葡萄糖、氨糖、葡糖胺、葡萄糖胺、骨關節炎、骨關節、骨性關節炎、膝骨關節炎、預防、治療應用、用法、用量、標準、指南、副作用、不良反應、隨機對照試驗。英文檢索詞為：glucosamine、glucosamine sulfate、sulfate,glucosamine、glucosamine hydrochloride、osteoarthritis、OA、Osteoarthritis,Knee、drug therapy、RCT、randomized controlled trial、humans。檢索途徑：MeSH 檢索和關鍵詞檢索。檢索時限：建庫以來至2021 年6 月30 日。

1.3 文獻篩選與質量評價 由2 名研究人員獨立進行文獻篩選和質量評價，然后進行交叉核對，如遇分歧，討論解決或由第3 方裁定。首先閱讀文章的題目和摘要，排除非隨機對照試驗，再根據文獻的納入和排除標準進行全文閱讀，對照研究設計、研究對象、干預措施、觀察結局指標等進行篩選。偏倚風險評價采用Cochrane 手冊5.1.0 推薦的RCT 偏倚風險評估工具。所檢索的數據庫和各數據庫檢查文獻數具體如下：CNKI（n=98）、VIP（n=32）、CBM（n=97）、Wan－Fang（n=101）、PubMed（n=156）、EMbase（n=254）、The Cochrane Library（n=248）、Web of Science（n=251）。

1.4 統計學分析 采用Cochrane 協作網提供的RevMan5.4 軟件進行Meta 分析。若各研究結果間無統計學異質性（P≥0.1，I2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta 分析。若各研究結果間有統計學異質性（P＜0.1，I2＞50%），則采用隨機效應模型進行Meta 分析。數值變量采用標準化均數差（SMD）作為效應量，分類變量采用比值比（OR）作為效應量，各效應量均提供95%置信區間（confidence interval，CI）。以漏斗圖分析納入Meta 分析的文獻是否存在潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢共獲得相關文獻1237 篇，經逐層篩選，最終納入11 篇RCTs[5，10-19]，包括1962例患者，其中試驗組985 例，對照組977 例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征與偏倚風險評價結果 納入分析的11 篇RCTs 中，試驗組的干預措施均為口服氨基葡萄糖（硫酸或鹽酸氨基葡萄糖），治療時間≥6 周；對照組均為安慰劑。11 篇文獻的偏倚風險評價結果均顯示研究質量較好。納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 VAS 6 篇文獻[5，10-15]采用了VAS 指標評價氨基葡萄糖治療OA 的效果，其中氨基葡萄糖治療組263例，對照組267 例。異質性檢驗提示研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.97），采用固定效應模型分析。以VAS 評分改變量進行Meta 分析時，兩組比較，差異無統計學意義[MD=-0.13，95%CI（-0.49，0.23），P=0.47]，見圖2。漏斗圖呈不對稱分布，提示存在發表偏倚，見圖3。

圖2 兩組治療OA 患者VAS 的Meta 分析森林圖

圖3 兩組治療OA 患者VAS 的漏斗圖

2.3.2 短期（≤16 周）治療患者的VAS 評分 6 篇文獻[5，10-15]報告了不同干預周期下口服氨基葡萄糖治療OA 的療效，其中1 篇的觀察周期為2 年[11]，其他5 篇[10，12-15]（氨基葡萄糖治療組111 例，對照組116 例）的觀察周期≤16 周。對這5 篇文獻進行Meta分析，異質性檢驗提示研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.93），采用固定效應模型分析。以VAS 評分改變量進行Meta 分析，兩組比較，差異無統計學意義[MD=-0.12，95%CI（-0.59，0.34），P=0.60]，見圖4。

圖4 兩組短期（≤16 周）治療OA 患者VAS 的Meta 分析森林圖

2.3.3 WOMAC 疼痛評分 有5 篇[5，11，17-19]文獻采用了WOMAC 疼痛評分評價氨基葡萄糖治療OA 的效果，異質性檢驗提示研究間有統計學異質性（I2=90%，P＜0.00001），采用隨機效應模型分析。以疼痛評分改變量進行Meta 分析，兩組比較，差異無統計學意義[MD=-1.13，95%CI（-3.18，0.92），P=0.28]，見圖5。

圖5 兩組治療OA 患者疼痛評分的Meta 分析森林圖

2.3.4 WOMAC 身體功能評分 5 篇[5，11，17-19]文獻采用WOMAC 身體功能評分評價氨基葡萄糖治療OA 的效果，異質性檢驗提示研究間無統計學異質性（I2=32%，P=0.21），采用固定效應模型。以身體功能評分改變量進行Meta 分析，兩組比較，差異無統計學意義[MD=-1.18，95%CI（-3.05，0.69），P=0.21]，見圖6。

圖6 兩組治療OA 患者身體功能評分的Meta 分析森林圖

2.3.5 WOMAC 總評分6 篇[11，12，16-19]文獻采用了WOMAC總評分評價氨基葡萄糖治療OA 的效果，異質性檢驗提示研究間有統計學異質性（I2=73%，P=0.003），采用隨機效應模型分析。以總評分改變量進行Meta 分析，結果提示，兩組比較，差異無統計學意義[MD=-1.39，95%CI（-5.84,3.06），P=0.54]，見圖7。

圖7 兩組治療OA 患者總評分的Meta 分析森林圖

2.3.6 口服氨基葡萄糖治療OA 的安全性 5 篇[5，11，13，15，16]文獻報告了藥物不良反應，試驗組發生藥物不良事件的有18 例，對照組有17 例。藥物不良反應主要為惡心、體重增加、偏頭痛、腹部不適等。異質性檢驗提示研究間無統計學異質性（I2=0，P=0.63），采用固定效應模型分析。以不良事件發生情況進行Meta 分析，兩組比較，差異無統計學意義 [OR=1.10，95%CI（0.56，2.15），P=0.78]，見圖8。漏斗圖結果的圖像呈不對稱分布，提示存在發表偏倚，見圖9。

圖8 兩組治療OA 患者安全性的Meta 分析森林圖

圖9 兩組治療OA 患者安全性的漏斗圖

3 討論

本研究共納入RCT 研究文獻11 篇，分別從VAS 評分、短期（≤16 周）治療OA 患者的VAS 評分、WOMAC 疼痛評分、WOMAC 身體功能評分和WOMAC 總評分等方面對氨基葡萄糖治療OA 的有效性進行評價。Meta 分析的結果顯示，觀察指標為VAS、WOMAC 的疼痛、身體功能和總評分時，與安慰劑相比，單用氨基葡萄糖（≤1500 mg/d）沒有減輕或緩解OA 的疼痛及改善骨關節功能。

近年來，國內外關于氨基葡萄糖有效性的研究選取的結局指標多為VAS、WOMAC 的疼痛、身體功能和總評分，但研究結果不一致。Zhu X 等[20]和Ogata T 等[21]的研究結果顯示，與安慰劑組相比，單用氨基葡萄糖組對疼痛和身體功能的改善沒有顯著效果，本研究的結果與之一致。在Zhu X 等[20]的研究中還發現，使用硫酸或鹽酸氨基葡萄糖對OA 患者治療時，對僵硬改善有顯著影響。Ogata T 等[21]的研究中納入分析的實驗組除了單用氨基葡萄糖外，還有氨基葡萄糖聯合軟骨素等補充劑，但缺乏氨基葡萄糖使用量的報道，該研究還采用了日本膝關節骨關節炎測量量表（JKOM）評價，得到氨基葡萄糖具有減輕OA 疼痛潛力的結論，提示選擇不同的觀察結局指標評價氨基葡萄糖療效時，得到的結果會不一致，這可能與評價指標的敏感度有關。國內近年關于氨基葡萄糖對OA 療效的原始研究中，干預措施多數為聯合用藥，如氨基葡萄糖聯合仙靈骨葆膠囊[22]、獨活寄生湯[23]和關節腔內注射透明質酸[24]等，聯合用藥會產生協同、拮抗等作用，且這些研究的對照不是安慰劑，故不能明確單獨使用氨基葡萄糖的療效，因此與本研究篩選文獻的標準不一致，所以未納入本次Meta 分析。就安全性來說，大部分研究均認為氨基葡萄糖與安慰劑一樣安全[20]。本研究對藥物不良事件發生情況的Meta 分析結果也顯示，氨基葡萄糖治療組的不良反應發生情況與對照組比較差異無統計學意義，未見其有安全性問題。

本研究的局限性：①納入Meta 分析文獻數量少；②個別結局指標存在發表偏倚，如VAS 和藥物不良反應發生率；③最終納入分析的文獻均為國外研究，缺少符合文獻篩選標準的國內RCT 研究，結果的全面性受到了一定限制；④某些指標，如：WOMAC 的疼痛評分和總評分的Meta 分析存在較大異質性，有可能影響結果的準確性。

綜上所述，單用氨基葡萄糖未表現出減輕或緩解OA 的疼痛及改善骨關節功能的作用，但其安全性較好。因此，在推薦使用氨基葡萄糖治療和預防OA 時，需要慎重考慮當前的循證醫學證據、使用人群和療效評價量表。受納入Meta 分析的RCT 數量和質量的限制，上述結論尚需在國內開展更多高質量、多中心的隨機對照試驗予以驗證。