乳腺癌腦轉移機制、診療及預后的研究

張茜敏，莊璐璐，黃 嶸

（1.汕頭大學醫(yī)學院，廣東 汕頭 515041；2.北京大學深圳醫(yī)院醫(yī)學影像科，廣東 深圳 518036）

近年來女性乳腺癌新增人數(shù)超過肺癌成為全球第一大癌癥，據(jù)GLOBOCAN 預測工具預測，到2040年，其發(fā)病率預計將增加46%以上，其中約90%的癌癥相關死亡歸因于轉移，無轉移乳腺癌患者的5年總生存率大于80%，而遠處轉移可導致患者的5年總生存率僅約25%[1]。由于不同分子亞型的乳腺癌具有特定的轉移潛能，一般認為乳腺癌腦轉移發(fā)生在腫瘤終末期，但近年來隨著乳腺癌患者生存率的提高和神經影像檢查技術的進步，更多無癥狀的乳腺癌腦轉移被檢出，發(fā)病率呈增長趨勢，且大多乳腺癌患者診斷時即發(fā)現(xiàn)患有腦轉移，這對臨床診治提出了新的要求。本文對乳腺癌腦轉移的概況、機制、治療和預后等研究進行綜述，旨在為乳腺癌腦轉移的臨床診療提供一定的思路和依據(jù)。

1 乳腺癌腦轉移概述

據(jù)統(tǒng)計[1，2]，乳腺癌腦轉移的概率為20%～30%，尤其是在HER2 陽性及三陰性乳腺癌中，腦轉移的比例明顯增高，分別為20%～30%和45%～60%。隨著影像學的進步和全身治療的發(fā)展，一定程度上提高了乳腺癌腦轉移的檢出率。雖然腦轉移的檢出較既往升高，但是由于缺乏生存獲益證據(jù)，現(xiàn)有乳腺癌指南不推薦常規(guī)篩查腦轉移，大多數(shù)腦轉移是出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀后被檢出[3]。Niu L 等[4]研究表明，通過MRI 篩查可以較早發(fā)現(xiàn)腦轉移，并在一定程度上可改善HER2 陽性和三陰性乳腺癌患者的預后。Lin M等[5]研究也證實，常規(guī)腦部MRI 篩查可以提高三陰性乳腺癌患者的總體生存率。大樣本回顧性研究表明[6，7]，引起乳腺癌腦轉移的因素主要包括年齡、組織學分級、分子分型、腫瘤大小、Ki-67、淋巴結受累情況等。因此，符合上述高危因素的乳腺癌患者一定要警惕腦轉移可能，對于已經出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀的患者，要及時進行進一步檢查。

2 不同分子亞型乳腺癌腦轉移的特征

目前臨床中常用的亞型是根據(jù)乳腺腫瘤組織中ER、PR、HER2 表達情況，將乳腺癌分為Luminal A型、Luminal B 型、HER2+和三陰性乳腺癌4 種亞型。Wang H 等[8]研究顯示，Luminal A 型患者發(fā)生腦轉移的可能性比其他亞型小。與其他乳腺癌亞型相比，三陰性乳腺癌具有癌癥干細胞特征，通常三陰性乳腺癌在早期可以迅速擴散到大腦[9，10]。多項研究表明[11-14]，HER2+和三陰性乳腺癌患者更容易發(fā)生腦轉移。此外，顱內轉移灶的部位也與乳腺癌亞型相關，盡管不同亞型乳腺癌患者顱內轉移的部位有一定傾向性，但都有一共同點，即海馬周圍的區(qū)域轉移和復發(fā)的風險較低[15]。由于不同分子亞型乳腺癌腦轉移患者的轉移特點不同，而腦轉移瘤的病情較其他部位重，因此乳腺癌腦轉移患者的治療存在一定的挑戰(zhàn)性。

3 乳腺癌腦轉移的機制

乳腺癌腦轉移過程很復雜，目前其具體機制尚不明確，公認的轉移過程可分為以下幾個階段：局部浸潤、內侵血管并在血液中循環(huán)、通過血液滲入血腦屏障及在大腦微環(huán)境中與基質細胞相互作用[16]。以下對其中幾個重要階段進行闡述。

3.1 轉移性癌細胞的局部浸潤 轉移性癌細胞與大腦微環(huán)境之間的相互作用復雜，Wang S 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌腦轉移患者的Lnc-BM/JAK2/STAT3/ICAM1軸可促進乳腺癌細胞與腦毛細血管的粘附并最終滲入腦實質，同時也說明了Lnc-BM 對于介導乳腺癌細胞與大腦微環(huán)境之間的相互作用非常重要。Xing F等[18]研究結果證實，非編碼RNA-X 染色體失活特異轉錄物（XIST）通過影響腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境在乳腺癌的腦轉移中起關鍵作用。Wu SY 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，M2 型小膠質細胞在絕經前乳腺癌患者的大腦微環(huán)境大量浸潤，進一步證明了小膠質細胞在腫瘤侵襲和腦轉移中起關鍵作用。這些研究為臨床上乳腺癌腦轉移患者的治療和預防提供了理論基礎。

3.2 轉移性癌細胞穿越血腦屏障 Mustafa DAM 等[20]研究結果顯示，鳥苷酸結合蛋白1 是T 淋巴細胞誘導的關鍵蛋白，可使乳腺癌細胞穿過血腦屏障，同時還發(fā)現(xiàn)T 淋巴細胞及其分泌的因子改變了腫瘤細胞的表達譜，從而增加了其穿越血腦屏障的能力，這也為預防腦轉移的發(fā)展提供了潛在的靶標。既往研究中已經證明了miRNA 與乳腺癌腦轉移以及血腦屏障破壞之間的關系，2021 年Pan JK 等[21]研究進一步顯示，miR-211 可促進乳腺癌細胞穿越血腦屏障，表明miR-211 是乳腺癌腦轉移的調節(jié)劑，并可作為預防和治療腦轉移的生物標志物。

3.3 轉移性癌細胞與大腦微環(huán)境

3.3.1 乳腺癌腦轉移與相關蛋白 親環(huán)蛋白（Cyps）是與環(huán)孢菌素結合并在器官移植后起免疫抑制作用的蛋白質，其中CypA 是構成人類Cyps 的16 個家族成員之一，其表達在許多惡性腫瘤類型中上調。Yuan F 等[22]研究表明，HER2+乳腺癌患者中CypA表達上調與乳腺癌腦轉移密切相關。Wu F 等[23]研究提出，雙特異性磷酸酶（DUSP6）可能與三陰性乳腺癌患者的腦轉移有關。此外，Ren D 等[24]研究顯示，原鈣粘蛋白7（PCDH7）介導了腫瘤-星形膠質細胞相互作用，從而促進三陰性乳腺癌的腦轉移。上述研究可為靶向藥物的研制提供參考。

3.3.2 乳腺癌腦轉移與能量代謝 乳腺癌腦轉移在能量代謝方面也取得了重大進展。乳酸脫氫酶（LDH）包含2 個主要亞基A、B 的四聚酶，可產生5 個同工酶（A4、A3B1、A2B2、A1B3 和B4），而且還可催化丙酮酸向乳酸的正向和反向轉化。LDH-A 催化的丙酮酸向乳酸的轉化是有氧糖酵解的最后一步，同時LDH-A 是一種重要的代謝酶，與腫瘤的侵襲和轉移有關。Dong T 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，LDH-A 催化的乳酸累積可幫助腫瘤細胞打破由正常細胞和細胞外基質組成的屏障，這正是抵抗腫瘤轉移的保護機制，從而完成腫瘤細胞遷移的第一步；同時該研究還發(fā)現(xiàn)，LDH-A 的表達與腫瘤的大小呈正相關，表明其可能影響腫瘤的增殖，這也為抑制LDH-A 來預防和治療乳腺癌腦轉移提供了新的研究方向。

3.3.3 乳腺癌腦轉移與新標志物 Bergen ES 等[26]研究發(fā)現(xiàn)，超過1/3 的乳腺癌腦轉移患者中表達了雄激素受體，并且在Luminal A 型乳腺癌中表達率最高，因此雄激素受體可能是這一亞型乳腺癌潛在的預測標志物。Guedes de Castro D 等[27]研究結果表明，乳腺癌腦轉移患者攜帶的循環(huán)腫瘤細胞（CTC）可作為早期預測乳腺癌腦轉移的生物標志物，并為乳腺癌腦轉移患者后續(xù)放療方案的選擇提供參考。Zhu L 等[28]研究表明，鐵死亡參與了乳腺癌腦轉移的過程，而且鐵死亡可作為評估乳腺癌腦轉移患者預后的生物標志物，同時也可為臨床醫(yī)生制定個體化治療方案提供幫助。

4 乳腺癌腦轉移的治療

由于血腦屏障的存在，大部分化療藥物對腦腫瘤的殺傷作用有限，治療效果并不理想。Meng Y 等[29]研究顯示，MRI 引導下的聚焦超聲可無創(chuàng)地打開血腦屏障，使靜脈注射的曲妥珠單抗更有效的進入腫瘤所在的部位。Blazquez R 等[30]研究發(fā)現(xiàn)，P13K 抑制劑可通過影響中樞神經系統(tǒng)微環(huán)境來治療乳腺癌腦轉移。另有研究發(fā)現(xiàn)[31，32]，一些抗精神藥物（如鹽酸氟奮乃靜和三氟拉嗪）可延長三陰性乳腺癌腦轉移患者的總體生存期。Zhao J 等[33]研究中發(fā)現(xiàn)，化療和激素治療兩種方法對乳腺癌腦轉移患者的總體生存率無顯著差異。然而Leone JP 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，接受兩種或兩種以上治療的乳腺癌腦轉移患者的總體生存情況會有明顯改善。如立體定向放射外科手術和Her2 定向聯(lián)合治療可提高乳腺癌腦轉移患者的生存率[35]?？傊?，乳腺癌腦轉移患者具體生存獲益情況及各種方法如何選擇仍需進一步試驗。

5 乳腺癌腦轉移患者的預后

腦轉移是患者預后的獨立影響因素，不同分子亞型乳腺癌轉移方式有其特殊潛能，而且不同轉移模式的患者具有不同的生存結局[36]。三陰性乳腺癌是在診斷后最快發(fā)展為腦轉移的亞型，比其他亞型具有更高的腦轉移發(fā)生率，而年輕患者患三陰性乳腺癌的比率明顯更高[9]。乳腺癌腦轉移患者復發(fā)后預后較差[37]，與HR-腫瘤相比，HR+腫瘤患者的發(fā)生腦轉移后的生存時間更長[11]。Xiong Y 等[38]研究中表明，乳腺癌腦轉移患者的生存率因亞型不同而有顯著差異，其中三陰性乳腺癌患者的預后最差。Hou L等[39]研究中發(fā)現(xiàn)，HR+/HER2 型乳腺癌患者的預后最好。除腫瘤的亞型以外，確診時患者的年齡、種族和婚姻狀況等都是影響患者生存的影響因素[40]。對于確診時年齡小、分期低、HR+和不存在顱外轉移灶的患者，其生存時間相對更長[11，41]。因此，明確影響乳腺癌腦轉移患者的預后因素，有助于臨床醫(yī)生選擇更加合適的治療方案，也能幫助患者提高生活質量，甚至延長生存期。

6 總結

近年來隨著乳腺癌診療技術的進步，患者生存率大幅提高的同時，腦轉移的發(fā)病率也呈增加趨勢。腦轉移是乳腺癌患者預后不良的獨立風險因素，早期發(fā)現(xiàn)和診斷乳腺癌腦轉移可明顯改善患者預后并降低死亡率。近年來針對不同分子亞型乳腺癌腦轉移的治療方法也有了一定的改善，這將對進一步延長乳腺癌腦轉移患者的生存時間具有重要意義，同時為該領域提供廣闊的發(fā)展前景。