抗生素對早產兒腸道菌群影響的研究

周 瑞，張雪芬，張 寧，何瑞臻，丁曉華

（1.甘肅中醫藥大學護理學院護理系，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省婦幼保健院護理部，甘肅 蘭州 730050）

人類微生物群是指定居在人體腸道、皮膚、口腔和泌尿生殖道的所有生物體統稱[1]，其中腸道微生物群對宿主健康的各個方面都有重要作用。流行病學和實驗室研究發現[2]，腸道菌群失衡與多種感染性疾病、自身免疫性疾病密切相關。腸道菌群易受分娩方式、喂養方式、胎齡、環境、抗生素使用等多種因素的影響。其中，抗生素使用是NICU 中影響早產兒腸道菌群定值最常見的因素。相關研究認為[3]，出生后經驗性抗生素使用率高與壞死性小腸結腸炎（NEC）、晚發型敗血癥的流行病學呈相關性。有研究表明[4]，長期接受初始抗生素治療的早產兒患NEC或死亡的風險明顯增加。Greenwood C 等[5]研究了大量使用抗生素對微生物群的影響，發現早期使用抗生素的早產兒腸桿菌科細菌數量激增，由此可見早產兒抗生素使用與腸道微生態存在密切聯系。因此，有必要合理規范早產兒的抗生素使用，促使臨床更好地平衡抗生素應用的風險和利弊。本文從NICU 早產兒抗生素應用現狀、不同胎齡早產兒使用抗生素對腸道菌群的影響，以及不同類型、不同療程抗生素對早產兒腸道菌群的影響進行綜述，以期為早產兒疾病預防和治療提供相應的理論依據，以降低其死亡率、提高其生存質量。

1 NICU 早產兒抗生素應用現狀

抗生素是NICU 最常用的處方藥之一，超過75%的極低出生體重（VLBW）和超過80%的超低出生體重兒（ELBW）因早發型敗血癥（EOS）的風險而接受抗生素治療。Puopolo KM 等[6]研究也發現，NICU中臨床醫生因懷疑早產兒EOS 而接受抗生素治療的比例占52%～90%，抗生素平均用藥療程3～8 d，相對于足月兒，早產兒發生EOS 的風險較高。研究發現[7-9]，早產兒抗生素治療時間＞5 d 可增加NEC、支氣管肺發育不良、濕疹的風險。Cantey JB 等[10]對NICU 抗生素的使用進行前瞻性監測發現，70%以上的早產兒在住院期間曾接受過一個或更多療程的抗生素治療，其中94%的抗生素使用是對疑似感染的經驗性治療，但僅有5%的抗生素用于細菌培養陽性者。由此可見，NICU 中早產兒抗生素使用率高，且存在抗生素濫用現象，長期抗生素治療會增加早產兒相關并發癥的發病風險。

2 抗生素對早產兒腸道菌群的影響

據估計[11]，成年人體內平均有1014個細菌細胞，腸道微生物群落影響著人類健康。在健康成人腸道中，擬桿菌和厚壁菌門占微生物群的90%以上，相比之下，早產兒腸道中存在的4 個主要細菌門，分別為厚壁菌門、變形菌門、放線菌門和類桿菌門[12]。早產兒易受各種疾病的侵襲，如宮內感染、胎膜早破，增加了抗生素使用頻率，從而為埃希氏菌-志賀菌屬、腸桿菌屬等潛在致病菌的增加提供了機會，使雙歧桿菌屬部分有益菌的相對豐度減少。Lee JK 等[13]研究也表明，在早產兒出生10 d 時，服用抗生素可顯著降低其雙歧桿菌水平。抗生素使用也會導致腸道內菌群結構發生變化，使腸球菌屬、鏈球菌屬等比例明顯升高，其中腸球菌對許多抗菌藥物都有耐藥性。同時，使用抗生素腸道菌群生態平衡被破壞后也會影響機體免疫功能，增加過敏性疾病發生的幾率[14]。因此，其對早產兒結局的影響值得進一步研究。

2.1 不同胎齡早產兒使用抗生素對腸道菌群的影響早期相關研究認為胎兒生長在無菌環境中，定植始于胎膜破裂時。但隨著腸道菌群檢測技術的不斷發展，研究認為羊水并非無菌，這表明胎兒皮膚和腸道定植始于子宮[15，16]。另外，不同胎齡期間的早產兒大多因感染、相關疾病的發生預防性使用抗生素的情況較為普遍，而抗生素的使用使極早產兒在出生后最初幾周內糞便微生物群發生以下變化：①胎糞中的細菌多樣性降低；②厚壁菌的早期優勢（主要是葡萄球菌、腸球菌）轉變為蛋白細菌的優勢（主要是腸桿菌科）；③與足月兒相比，梭狀芽孢桿菌和維洛內拉菌的出現較晚，而在小于27 周出生的早產兒中，維洛內拉菌最少。在一項針對24～27 周早產兒的小型研究發現[17]，早期糞便標本中的細菌多樣性降低和葡萄球菌占優勢與晚期膿毒癥有關。Zwittink RD等[18]收集了63 例早產兒使用抗生素出生后1、2、3、4 和6 周的糞便標本進行腸道菌群檢測，結果發現生后前2 周大腸桿菌、志賀氏菌、鏈球菌、腸球菌相對豐度增加，而在生后6 周其微生物群落逐漸恢復正常。丁再萌等[19]對早產兒腸道微生態變化與胎齡的關系進行了相關性探討，結果表明出生72 h，28～30 周組、30＋1～32 周組和32＋1～34 周組胎齡早產兒糞便標本的Shannon－Wiener 指數、DGGE 圖譜條帶數明顯低于34＋1～36＋6周組。Underwood MA[20]研究認為，小于28 周胎齡的早產兒比出生大于28 周胎齡早產兒恢復腸道多樣性的速度更慢，這可能導致在較長時間內對潛在病原體的易感性更高。Lu J 等[21]對52 例早產兒進行了研究，結果發現有18 例在33周獲得了穩定的雙歧桿菌定植，在產后10 d，與足月嬰兒相比，早產兒的微生物群多樣性更低，而變形菌和腸球菌更多，另在產后4 個月或12 個月時未觀察到早產兒和足月兒之間存在細菌多樣性差異，這與早產兒向足月兒微生物群轉移的研究一致。腸球菌是晚發型敗血癥的病原菌[22]。由此可見，不同胎齡早產兒各個器官的發育有差異，胎齡越小其腸道屏障越弱，胎兒的發育越不完善，其腸道微生物群的建立就會更加緩慢，因此醫護人員對于胎齡較小的早產兒可以對其早期施加干預，對腸道并發癥進行預防和治療，如適當添加合適的益生菌，以增加早期早產兒腸道有益菌的定植。

2.2 不同類型抗生素對早產兒腸道菌群的影響 使用不同類型抗生素對早產兒腸道菌群影響不同。研究發現[23]，第三代頭孢菌素類抗生素在各個醫院的使用中占比最大，在抗生素的使用中占比41%，其次為青霉素類抗生素（32%），再次為碳青霉烯類抗生素（13%）。芬蘭的一項研究顯示[24]，使用大環內酯類藥物的早產兒，體重增加和哮喘患病率呈正相關。在早產兒中，有3 種廣譜抗生素（美羅培南、頭孢噻肟和替卡西林-克拉維酸鹽）與早產兒腸道菌群物種豐富度降低顯著相關，而氨芐西林、萬古霉素、慶大霉素與早產兒腸道微生物群的多樣性無關。在NICU 中，β-內酰胺類抗生素因其適應性強、毒性低、消毒效果好而比其他類型的抗生素應用更廣泛。然而，β-內酰胺類抗生素主要通過膽道排出，在腸道中濃度較高，對早產兒的腸道有顯著影響，如下一代內酰胺抗生素，會嚴重擾亂腸道微生物群，而其他抗生素，如慶大霉素則破壞性小[25]。但研究發現[26]，生后1 周接受氨芐西林聯合慶大霉素治療的早產兒，其腸道菌群的失衡率更高。Gibson MK 等[27]研究也認為，在出生后第1 周接受氨芐西林聯合慶大霉素治療的早產兒糞便微生物群16SrRNA 系統發育圖譜的多樣性低。Zhu D 等[28]研究認為，與使用哌拉西林-他唑巴坦治療的早產兒相比，使用青霉素-莫沙內酰胺治療的早產兒腸道菌群多樣性的減少不太顯著。因此，在抗生素使用的選擇中，應選擇對早產兒腸道菌群影響小的抗生素，如慶大霉素、青霉素-莫沙內酰胺類抗生素，減少使用對早產兒腸道菌群有顯著影響的抗生素，如大環內酯類藥物、β-內酰胺類抗生素，并盡量降低聯合使用抗生素進行相關治療。

2.3 使用不同療程抗生素對早產兒腸道菌群的影響不同療程抗生素使用對早產兒腸道菌群豐富度、腸道菌群多樣性影響不同。Russell JT 等[29]研究認為，出生后48 h 內使用抗生素對腸道菌群多樣性的發展并沒有持續影響，腸道菌群多樣性是可恢復的。一項前瞻性研究根據抗生素使用療程將VLBW 分為≤7 d 組和＞7 d 組并檢測其2、4 周的糞便標本[30]，結果顯示使用抗生素療程≤7 d 組和＞7 d 組第14天和第28 天Chao 指數均顯著降低，且＞7 d 較≤7 d組Chao 指數降低更明顯。一項回顧性分析表明[31]，早產兒抗生素使用療程＞7 d 時，其檢測物種數指數、shannon 指數均顯著降低，且細菌種類也顯著降低，腸球菌屬構成了其菌屬的主要組成部分，此外乳球菌屬和桿菌屬等有益菌屬降低，腸桿菌屬、葡萄球菌、鏈球菌屬等致病菌比例明顯上升。Greenwood C等[5]認為在出生后第1 周，與未接受抗生素治療的早產兒相比，接受1～4 d 療程抗生素治療的早產兒腸桿菌相對豐度更高，腸球菌和葡萄球菌含量更少，早產兒抗生素治療使用第10 天時，厚壁菌和類桿菌占主導地位，而在第30 天時，變形菌和放線菌數量增加，而厚壁菌和類桿菌數量相應減少。另有研究發現[32]，診斷NEC 之前的1 周內，患有NEC 早產兒中觀察到了類似的變形菌增加和厚壁菌比例下降。楊凱蒂[33]的研究表明，生后1 周內抗生素的使用可在早期對早產兒正常腸道菌群的定植及菌群的多樣性產生影響。當抗生素療程增加時，致病菌的數量明顯增多。因此，在臨床應用抗生素預防感染及相關疾病中，要盡量縮短抗生素的使用療程，加強抗生素規范性使用，從而減少因抗生素長時間使用對早產兒生長發育造成損害。

3 總結

在早產兒生長發育的早期，不合理、不規范化的抗生素使用會引發早產兒腸道菌群失衡，從而導致早產兒發生諸多的相關并發癥。為了實現早產兒早期追趕性生長，促進其更好的生長發育，應進一步規范我國抗生素的使用，在早產兒生長發育的早期應盡量減少非必要性的抗生素使用，并應選擇對早產兒腸道菌群破壞性小的抗生素種類，縮短其抗生素使用療程。本研究未能就首次使用抗生素對不同胎齡早產兒腸道菌群的影響以及不同的抗生素給藥途徑對早產兒腸道菌群的影響進行深入研究，未來將從此方面進行進一步研究。