中醫藥治療糖尿病視網膜病變的研究進展

陳子揚，謝立科，郝曉鳳

糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）是指糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者糖代謝功能障礙導致的眼部視網膜微循環持續病變，是DM 患者常見的致盲眼病之一。據相關研究[1-2]表明，我國DM 人群中的DR 患病率為22.4%。YAU JW 等[3]的系統綜述納入了美國、澳大利亞、歐洲和亞洲人群，結果表明，DR 的總發病率達34.6%，其中成年DM 患者（20～79 歲）增殖期DR 的發病率為6.96%，糖尿病黃斑水腫的發病率為6.81%。近20年全世界范圍內DR導致的失明人群數量增加了27%，DR 相關的視力障礙增加了64%[4]。可見，DR 的病情發生發展速度仍較快，仍需要進一步探討DR的防治。目前DR 的發病機制尚未完全明了，主要包括了視網膜循環異常、視網膜缺氧、視網膜炎癥反應等[5]，屬于眼科難治病之一。中醫學認為，其屬于“消渴內障”“暴盲”“視瞻昏渺”等范疇，在臨床上主要表現為眼底出血、硬性滲出、微血管瘤、棉絮斑、新生血管形成、靜脈串珠樣改變及纖維組織增生、視網膜脫離等不同的病理改變。近年來，中醫藥在個體化治療DR 中發揮著顯著優勢，在臨床實踐中不斷積累經驗，創新觀點，同時也面臨一系列難點亟待探討解決。因此，本文分析總結DR 的中醫藥治療及其不足和難點，以便為臨床工作提供新的思路。

1 中醫對DR的認識

《黃帝素問宣明論方》[6]中有“消渴一證可變為雀目或內障”的論述；張子和在《儒門事親·三消論》[7]中亦云：“夫消渴者，多變聾盲、瘡癬、痤痱之類”；《秘傳證治要訣及類方》[8]曰：“三消得之氣之實血之虛也，久久不治，氣極虛……三消久之，精血既虧，或目無所見。”可見當時醫家已經意識到DM可以引起致盲性眼病。由于古代診療器械的受限，DR 的專論記載較少，多根據臨床表現將其歸屬于“視瞻昏渺”“暴盲”等。近幾年醫家為了突出其是DM 的并發癥，多將DR 名為“消渴目病”或“消渴內障”。

DM 患者素體陰虛燥熱，DR 繼發于DM，多處于機體的“久病”階段，與肝、脾、腎臟的虧虛均有關。目前大多數眼科學者[9]認為，DR 的發生是由于病久傷陰，陰虧血燥，精液耗竭，雙目失養；脈絡不暢，瘀血、痰濕內生，蒙蔽清竅。DR 前期以氣滯和陰虛為主，不論是氣滯還是陰虛均可致血不利，內生瘀血；中、后期則出現氣血陰陽皆虛，血瘀加重。因此，DR 以脾、肝、腎三臟虧虛、氣陰陽虛損為本，氣滯、血瘀、濕阻、痰凝為標。其中血瘀貫穿疾病始終，陽虛是影響病情進展的關鍵癥候因素[9]。

2 DR的中醫治療

2.1 從陰陽論治

DR雖以脾、肝、腎三臟虧虛、氣陰陽虛損為本，但在病程中其病機是處于動態變化的。因此，在臨床中對該病進行辨證施治時，處方用藥上也有相應的側重點。在疾病處于陰虛燥熱階段時，治宜養陰清熱，臨證以陰虛甚時可酌選杞菊地黃丸、二至丸、視清飲（由百合地黃湯合二至丸加減而成）等[10-11]；若以熱甚時，方可選和營清熱方[12]（四妙勇安湯加蒲公英、牛蒡子、生地黃、枸杞子、黃精）、玉女煎等加減；若為氣陰兩虛時，治宜益氣養陰扶正，方有密蒙花方、生脈散、參芪地黃湯等[13-15]。當陰損及陽時，則需補陽，在補陽時，切記謹守病機。陰陽之間存在互根互用關系。張景岳[16]言：“善補陽者，必于陰中求陽”，其代表方為右歸丸。臨床研究[17]發現，右歸丸加減可改善非增殖期DR患者眼底病變情況。

2.2 從脾、肝、腎論治

DR 臨證當詳辨脾、肝、腎三臟之功能失調。脾氣虧虛者，臨證時常選用黃芪、黨參、白術、山藥、扁豆、茯苓等藥物，并酌加升麻、柴胡、葛根等升舉清陽藥，如參苓白術散、補中益氣湯等健脾益氣[9,18]；脾虛致血失統攝，視衣出血者，方以歸脾湯健脾固攝養血。肝主藏血，魏子孝[19]基于“目為肝竅”“目受血而能視”理論，多選用四物湯為基礎方隨癥加減補血行血，使目得血滋養而能視。腎為先天之本，在機體生命活動中發揮著重要作用，在DR 的病程中可見腎氣虛、腎陰虛、腎陽虛等證型，方有金匱腎氣丸[10]、左歸丸[9]等。當然，脾、肝、腎三臟的功能失調并非相互獨立，常常是相互錯雜，而表現為脾腎陽虛、肝腎陰虛、腎陰陽兩虛等，臨床在處方遣藥時，應注意抓住主要矛盾，才能做到藥有所用，方有其效。

2.3 從郁、瘀、濕、痰論治

全國名老中醫林蘭[20]在DR 的論治中提及肝主疏泄，調暢氣機，肝氣郁結則氣機不暢，血不上榮于目，或肝郁化熱上擾于目，可發為視網膜病變，多見于DR 的Ⅰ、Ⅱ期，方選丹梔逍遙散加減以疏肝清熱，行氣消滯。龐贊襄[21]藥用清肝解郁益陰滲濕湯治療肝郁脾虛型DR。如前所述，血瘀貫穿DR的疾病始終，但其或因氣不行則血行不暢；或因熱迫血妄行，溢出脈道，留而成瘀；或因陰血不足，而血行無力，滯而為瘀等。因此，在治療時須注意謹守病機，側重有別，或補其不足，或瀉其有余或攻補兼施。如氣虛血瘀者可用補陽還五湯加減[22]；氣滯血瘀者，可用血府逐瘀湯加減[23]；陰虛血瘀者，藥用桃紅四物湯合駐景丸加減[24]；孫河[25]的達明飲中含有三七和蒲黃二味中藥；雷曉琴等[26]善用地龍等化瘀通絡之品；仝小林等[27]經過臨床診療觀察發現大黃、桃仁等活血化瘀通絡藥物對DR 的治療有著積極的作用。盡管桃仁、紅花、川芎、三七、蒲黃、丹參、當歸尾、大黃等藥物均具有化瘀之功，但三七、蒲黃卻兼有止血之用，當歸尾兼能補血，大黃兼可清熱瀉火解毒。故強調在化瘀以治標時，應該注意以下這些情況：活血太過可加重出血，補益太過會導致滋膩而留瘀，或因止血太過而血瘀加重。在運用化瘀藥物治療DR 時，應該注意時期，在早期宜選用牡丹皮、赤芍、茺蔚子、郁金、三七、生蒲黃、五靈脂等涼血活血、化瘀止血藥，以達活血而不破血，止血而不留瘀之功；中期可用桃仁、澤蘭散瘀活血類藥；后期可酌情考慮三棱、莪術、土鱉蟲等藥破血逐久羈之瘀血，或全蝎、地龍等蟲類具有祛瘀通絡之品，以解久病之絡病；當歸、丹參、紅花、川芎、益母草等養血活血藥則各期均可選用。

《血證論》[28]曰：“血積既久，亦能化為痰水”；《金匱要略》[29]：“血不利則為水”等均說明了血瘀影響著機體水液代謝，血瘀則水濕、痰濁內生。中藥中祛水利濕之品何其多，如解表藥中的麻黃、香薷、防風、羌活、白芷；黃芩、黃連、黃柏等清熱燥濕藥；甘遂、芫花、商陸等峻下逐水之品；藿香、佩蘭、砂仁等芳香化濕之品；茯苓、薏苡仁、澤瀉等利水消腫藥等。但由于DR 患者屬于本虛標實，眾多醫家在治療中多選用芳香化濕、利水消腫藥配伍使用。如陳志強[15]重視宣通三焦以祛濕邪，藥用藿香、佩蘭等質輕之品宣散上焦濕邪，法半夏、砂仁、白豆蔻等性苦之品燥化中焦濕濁，薏苡仁、萆薢等淡滲利濕（下焦）。痰的生成多責之于肺、脾、腎三臟，治療上選用健脾、或益腎、或宣肺、或補虛化痰之劑，如溫膽湯[20]；魏子孝[19]在臨證中常配伍石菖蒲；吳烈[30]以五苓散、二陳湯為基礎方，從痰濕質團體化角度論治DR。

在DR 的病程中臟腑、氣、血、陰陽，虛實異常相互錯雜。因此，臨床論治需從多方面綜合論治，從陰陽論治的同時可兼從脾、肝、腎臟腑論治，從臟腑論治的同時可能兼有解郁、化瘀、化濕、祛痰等。

2.4 分期論治

DR 在疾病發生發展過程中，不同分期有不同的主次矛盾。因此，不少醫家在辨明臟腑、氣、血、陰陽、虛實的同時，還依據分期論治。在非增殖期時主要以補虛為主，增殖期時注重祛痰、利濕、化瘀。如王東[31]多用歸脾湯合四物湯治療非增殖期DR，在增殖期DR選用杞菊地黃丸合桃紅四物湯加減。倪琳琳等[32]將DR 分為3 期進行治療，（1）輕度非增殖期：以健脾為主，兼顧肝腎，方用參苓白術散加六味地黃丸加減；（2）中、重度非增殖期：宜補益肝腎、活血明目，藥用山茱萸、生地黃、女貞子、枸杞子、肉蓯蓉、菟絲子、當歸等；（3）增殖期：宜扶正活血、祛痰散結，酌情配伍三七、昆布、丹參、蒲黃、瓜蔞等。程益春[33]將DR分為急性出血期與緩解期，急性出血期常選用寧血湯、十灰散等涼血止血；緩解期常酌選歸脾湯、參苓白術散健脾益氣，知柏地黃湯、杞菊地黃丸、明目地黃丸滋補肝腎。

另外，中醫藥在不同分期DR 中應用也有些許的局限性。如增殖期DR 患者的玻璃體腔內增殖膜增生牽拉視網膜，易引起視網膜脫離；新生血管破裂出血，導致視力下降。在這種情況下，單純的中藥治療并不能達到預期治療效果，應結合西醫治療解除牽拉，促進視網膜復位，清除玻璃體積血。玻璃體積血需要注意出血期，若處于急性出血期，仍屬于中藥治療的適應癥，涼血止血，促進積血吸收，待穩定后再清除眼內無法吸收的血塊。由于DR 患者本身的機體生理功能失調，單純的手術治療不能阻止增殖膜再生、新生血管破裂再出血。因此，在手術解除增殖膜牽拉、清除玻璃體積血后，可配合中藥治療，進而達到愈后防復的目的。

總之，如徐大椿[34]所言：“用藥如用兵”，在臨床中遣方用藥時當需謹守病機，動靜結合，整體觀念，明晰諸藥性，才能不犯虛虛實實之逆。

3 中醫藥治療DR的機制

目前DR 的發病機制主要包括了非酶糖基化、炎癥、細胞因子、氧化應激、血流動力學等。而涉及的視網膜細胞包括了光感受器細胞、視網膜色素上皮細胞、血管內皮細胞、毛細血管周細胞、Müller 細胞、小膠質細胞等。中醫藥因其具有多成分多靶點的特點，可以同時介導DR 的多個發病機制而發揮治療作用。如菩人丹超微粉既可以降低DM 大鼠視網膜中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維因子等細胞因子的表達[35]，亦可通過抑制與炎癥相關的核轉錄因子-κB 信號通路，抑制DM 大鼠視網膜炎癥反應，發揮對視網膜神經組織的保護作用[36]。復方血栓通膠囊可抑制視網膜周細胞的喪失，減少非細胞血管數，降低VEGF 的表達，改善血流動力學，以及抗氧化應激反應[37-38]。蛋白質組學是通過高通量、快速鑒定與定量分析細胞、組織、體液中所有蛋白質的組成、功能及蛋白之間的相互作用的學科[39]。謝孟君[40]基于網絡藥理學技術和代謝組學技術整合分析和實驗驗證，發現補腎活血方可以抑制DR 大鼠模型血清中白細胞介素和腫瘤壞死因子的表達。

近年來，微小RNA（microRNA，miRNA）、外泌體成為各學科的研究熱點，研究[41-42]發現，miRNA 和外泌體均與DR 密切相關。有學者探討了中藥對miRNA 的調節作用，如趙越等[43]發現，芪地明目顆粒可減輕DR大鼠視網膜損傷，抑制視網膜微血管增殖，且降低VEGF 表達水平，提高miR-200b 表達水平。益氣溫陽通絡方可調控miR-200b 的表達，抑制VEGF 表達，從而改善視網膜內皮功能，預防DR 的發生[44]。在其他疾病中，有研究[45]報道中醫藥能夠調節外泌體治療疾病，但在DR中，仍是一個新研究方向，尚未見報道。

4 中醫藥治療DR的思考

4.1 未病先防、既病防變

DR 繼發于DM，早期診斷、早期治療是現在降低DR 致盲風險的主要方法。但由于臨床檢查設備的敏感性而存在一定的漏診率，如王文奇等[46]對比了眼底熒光血管造影（fluorescence fundus angiography,FFA）和檢眼鏡對老年DR的早期檢出率，發現檢眼鏡對DR 的檢出率僅為69.2%，而FFA 的檢出率可達90.4%。建立DR 風險預測模型似乎可以作為提高診斷的辦法，同時減少當下基層醫院和內科—眼科跨科室的診療壓力。應在早期評估DM 患者發生DR 的風險，及時給予干預，預防DR 的產生。非增殖期DR 與增殖期DR在治療上有所不同，且非增殖期DR的預后明顯好于增殖期DR，因此，積極控制非增殖期DR 是十分重要的。臨床上針對非增殖期DR 的中醫藥治療并不少，但多數尚缺乏遠期療效證據，即其是否阻止或者延緩病情向增殖期DR進展。

4.2 權衡利弊、擇善從之

當前西醫治療DR 的方法包括了口服降糖藥物和（或）胰島素注射等基礎治療、視網膜激光光凝術、玻璃體腔注藥術、玻璃體切除術等。可是，有的患者是西醫治療相對禁忌癥的人群，如抗VEGF 藥物玻璃體腔注射對患者有較高的心血管生理基礎要求；糖皮質激素類藥物對患者血糖水平控制要求較高。中醫藥可以協助這類人群的臨床治療。DM具有高糖“代謝記憶”的特點，即在長時間的血糖控制欠佳后，即使采用一定的方法控制血糖到合理的范圍，發生并發癥的概率仍然不會減少[47]。中醫藥具有多作用靶點的藥理特點，在“代謝記憶”造成的損傷治療中有其獨特的優勢，但其對“代謝記憶”的改善與DR 的預后發展間的關系尚未能完全明確，通過大數據計算機模擬分析及機制驗證仍是一個大工程。

4.3 諸子百家、融匯貫通

各位醫家對DR 的中醫藥治療均有己見，體現在臨床辨證分型和處方用藥中。就臨床分型而言，有的醫家分為3 型、有的醫家分4 型，甚至有的醫家分6 型而治。該現狀體現了規范中醫藥診療方案的必要性。中醫強調動態把握疾病的發生發展，故認識疾病的標本虛實本質，才是指導臨床診療的關鍵，融匯貫通而不拘泥于紛雜繁多的分型。在規范中醫藥診療方案的基礎上，通過開展真實世界多中心、大樣本、系統、規范的高質量中醫藥早期干預研究，形成具有循證醫學特點、切實有效的中醫藥診療方案是突破DR 中醫藥早期治療的關鍵問題。

5 小結

目前DR 的治療主要集中在預防疾病的發生和干預病情進展為主。中醫藥通過中醫整體辨證論治，在預防和延緩DR進展中發揮著重要作用。但是當前仍存在一定的不足和難點，比如尚未有共識規范DR 的早期病變識別方法和策略；DM 患者的“代謝記憶”效應對DR 的防治具有較大影響，然而相應的中醫藥解決方案鮮有報道；DR 的中醫藥診療辨證分型尚未統一，缺乏客觀的循證證據支持辨證分型標準等。中醫臨床工作者仍然任重道遠，在發揮中醫藥治療優勢的同時，需進一步改善不足，以進一步深入開展中醫藥研究。