血府逐瘀湯治療冠心病可視化分析?

吳浩南，李盈盈，劉思鴻，李 想，唐丹麗△

(1.中國中醫科學院醫學實驗中心，北京 100700；2.中國中醫科學院中醫藥信息研究所，北京 100700)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(Coronary heart disease,CHD)是因冠狀動脈管腔狹窄或阻塞引起的心臟缺血性疾患，緣于冠狀動脈管壁的纖維脂肪性病變，其臨床表現隸屬中醫“心痹痛”“胸痹”“真心痛”等范疇，是全球死亡的首要原因[1-2]。血府逐瘀湯最早見于清代名醫王清任所著的《醫林改錯》，具有行氣活血、通絡止痛的功效，是治療冠心病氣滯血瘀證的經典方劑[3]。在最新發布的《冠心病穩定型心絞痛中醫診療指南》中被判定為強推薦級別證據[4]。現代研究發現，血府逐瘀湯可以通過降低血脂、抗炎、改善心肌缺血和保護血管內皮細胞功能等多種機制治療CHD[5-6]。隨著時間的推移，血府逐瘀湯治療CHD的相關研究范圍逐漸擴大，內容設計也逐漸深入，但同時出現了部分研究成果的研究水平較低及文獻碎片化等問題，針對上述問題，本文基于文獻計量學的方法對血府逐瘀湯治療CHD的相關研究文獻進行系統梳理，更直觀、科學地對相關研究熱點及演變進行評價和分析，為進一步深入探索血府逐瘀湯治療CHD的臨床研究提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源與檢索策略

血府逐瘀湯治療CHD的相關研究檢索自中國知網期刊數據庫(CNKI)、中文科技期刊數據庫(VIP)、中國學術期刊數據庫(CSPD)、以及Web of Science(WOS)核心合集數據庫。中文檢索式為“(主題=血府逐瘀)AND(主題=冠心病OR冠狀動脈粥樣硬化性心臟病OR心絞痛OR心肌梗死OR缺血性心肌病)”，英文檢索式為topic=xuefu zhuyu*AND (coronary heart disease OR coronary artery disease OR angina pectoris)。檢索時間范圍為2000年1月1日至2021年12月31日。檢索日期為2021年12月31日。

1.2 文獻納排標準

納入標準：公開發表的血府逐瘀湯治療CHD研究相關的中、英文文獻。

排除標準：Ⅰ文獻類型為簡訊、資訊、新聞報道、通知、聲明、學位論文、會議論文、二次文獻(文摘、索引和目錄)及三次文獻(薈萃分析、系統評價、述評和綜述)等；Ⅱ已撤回的文獻。

1.3 數據整理

以“自定義格式”導出納入文獻的“題名/作者/單位/文獻來源/關鍵詞/摘要/發表年份”至Excel 2019，對不同數據庫來源的文獻采用NoteExpress 3.2進行去重操作，統計血府逐瘀湯治療CHD的年度發文量和主要載文期刊。將去重后的文獻以“Refworks格式”導出或轉換，保存格式為“*.txt”，再將題錄導入CiteSpace 5.8.R3，用軟件內置的Data Import/Export功能對非CNKI數據庫來源的文獻進行格式轉化，以備進行數據可視化分析。

1.4 數據分析

使用CiteSpace.5.8.R3軟件分析收錄的文獻，參數設置：時間參數設置跨度為2000-2021年，時間切片(Time Slicing)為1年,節點類型(Node Type)分別選取作者、機構、關鍵詞；演算時閾值TOP(Top Nper slice)=50，作者和機構不進行裁剪，關鍵詞裁剪方式(Pruning)選定為pathfinder；采用對數似然率(Log-likelihood Ratio, LLR)算法算法對納入文獻的關鍵詞進行聚類分析并標記聚類標簽，構建作者和機構合作網絡知識圖譜，形成關鍵詞共現圖、聚類圖、關鍵詞時間線視圖和突現詞圖。此外，提取血府逐瘀湯治療CHD藥理作用機制的文獻，利用Cytoscape3.9.0軟件繪制血府逐瘀湯-冠心病-靶點網絡圖譜。

2 結果

2.1 年度文獻發文量分布

依據上述文獻納排標準篩選后，共獲得血府逐瘀湯治療CHD相關研究文獻1020篇，中文文獻999篇(占97.94%)，英文文獻21篇(占2.06%)。2000-2021年發表的血府逐瘀湯治療CHD的中、英文文獻發文量統計結果見圖1。近二十余年來，血府逐瘀湯治療CHD的年度發文量總體呈上升趨勢，部分年份有輕微波動。相關中文文獻發文量在2000-2002年增長緩慢，2013-2015年呈波動增長趨勢，年平均發文量約36篇，2016-2021年則呈快速增長趨勢，僅2021年發文量就達到了103篇，為歷年之最。反觀英文文獻發文量整體呈緩慢發展趨勢。總體來看，近年血府逐瘀湯治療CHD的研究成果主要集中在國內，并始終保持著較高的研究熱度。

圖1 2000-2021年血府逐瘀湯治療冠心病發文分布情況

2.2 作者合作網絡分析

在作者共現知識圖譜中(見圖2)，共有1704個節點，1752條連線，網絡密度為0.0012。目前主要有4個團隊開展相關研究，以王階為代表的團隊研究主要內容是血府逐瘀湯拆方對CHD心絞痛患者療效及血小板活化分子表達的影響[7]；王永炎團隊和史大卓團隊主要針對氣血并治方對動脈粥樣硬化的作用進行研究[8-9]；王露瑤等人的研究方向為探討血府逐瘀湯對CHD血瘀模型血管活性物質的作用機制[10]。同時，通過觀察作者合作網絡圖可發現，以王永炎、王階和史大卓為中心形成了較為成熟的作者合作網絡，但其他研究團隊間合作較少，這與各團隊研究方向差異有關。

注：每個節點代表1位作者，節點之間的連接代表作者之間的合作，節點圓圈的大小代表作者團隊的發文數量，連接的寬度代表合作的緊密程度。作者的合作會形成幾個自然群落，群落內的作者間合作較為密切。

2.3 機構合作網絡分析

選擇機構作為網絡節點，繪制機構合作網絡圖譜，反映2000-2021年各研究機構在研究血府逐瘀湯治療CHD領域發表的論文數量及合作情況(圖3)。結果顯示，發文量前5名的機構分別為：中國中醫科學院西苑醫院(12篇)、黑龍江中醫藥大學(10篇)、湖南中醫藥大學(10篇)、山東中醫藥大學(9篇)、中國中醫科學院廣安門醫院(7篇)，中國中醫科學院在年度出版論文數量方面處于領先地位；機構的節點數量N=1061，各機構間的連線E=322，密度(Density=0.0006)，雖然涉及該領域的研究機構很多，但各機構之間的聯系不甚緊密，未形成明顯的機構間合作集群。

圖3 2000-2021年血府逐瘀湯治療冠心病研究機構合作網絡圖譜

2.4 載文期刊分析

2000-2021年共有369種期刊刊登了血府逐瘀湯治療CHD的文獻，對發文量前10種期刊的詳細信息進行分析，見表1。結果發現，十大期刊中除排名第一的期刊專研心血管系統疾病，其他的均為普通中醫學期刊，這些期刊集中在北京地區，但中醫藥研究領域的核心期刊較少。其中發文量最多的期刊為《中西醫結合心血管病電子雜志》，載文量為35篇，占總文獻數的3.43%。

表1 血府逐瘀湯治療冠心病載文量前10名期刊分布情況

2.5 關鍵詞分析

關鍵詞作為論文的核心觀點，也是論文主題的高度概括，因此，分析研究領域文獻關鍵詞有助于了解該領域的研究熱點及核心內容[11]。將血府逐瘀湯治療CHD的相關文獻導入到CiteSpace后，設置關鍵詞為節點，將頻次>10的關鍵詞設為高頻關鍵詞，繪制關鍵詞共現圖譜(圖4)、聚類圖譜(圖5)、關鍵詞時間線圖(圖6)和關鍵詞突現圖(圖7)。

2.5.1 關鍵詞共現分析 血府逐瘀湯治療CHD文獻的關鍵詞共現圖譜中包含465個節點和657條連線，密度為0.0061(見圖4)。較大的標志性節點包括心絞痛、臨床療效、胸痹和治療，其中直接涉及臨床研究有臨床療效、治療、臨床效果、臨床觀察、臨床應用以及安全性，主要涉及疾病類型的為心絞痛、胸痹、心力衰竭、血瘀證和心肌缺血，而涉及聯合用藥的高頻關鍵詞主要為真武湯、曲美他嗪、阿司匹林等；主要的檢測指標為心功能、血脂及心電圖(關鍵詞頻次及中介中心性見表2)。在血府逐瘀湯治療CHD相關研究的結構域中，中介中心性較高的關鍵詞為：胸痹(0.5)、心電圖(0.43)、失眠(0.38)、治療組(0.37)、心絞痛(0.32)高脂血癥(0.3)、活血化瘀(0.24)等，表明血府逐瘀湯在臨床治療CHD導致的心絞痛、失眠和脂代謝紊亂的研究是該領域內的研究熱點。

表2 2000-2021年血府逐瘀湯治療冠心病關鍵詞頻次排名(頻次>10)

注：圖中節點越大表示其出現的頻次越高，節點與其他節點連線越多則表示關鍵詞之間的聯系越緊密。

2.5.2 關鍵詞聚類分析 在關鍵詞共現網絡圖譜的基礎上，從文獻關鍵詞中抽取的結果對每個聚類進行自動標識，共得到17個聚類，通過CiteSpace設置僅顯示前10個具有代表性的聚類結果(見圖5)。在“Cluster Explorer”中選擇LLR算法，得出關鍵詞共現網絡聚類結果Modularity(聚類模塊值，Q值)=0.8697；Mean Silhouette(聚類平均輪廓值，S值)=0.9672，根據以上數值可認為聚類合理且聚類結構顯著。聚類結果大致分為3類：Ⅰ#0、#1、#3、#4、#5、#7主要為血府逐瘀湯治療臨床上CHD不同分型方面的研究；Ⅱ#2、#6、#9為血府逐瘀湯治療CHD臨床療效評價領域的研究；Ⅲ#8血府逐瘀湯治療CHD醫案數據挖掘的探索。

圖5 血府逐瘀湯治療冠心病文獻關鍵詞聚類分析圖譜

2.5.3 關鍵詞時間線圖分析 通過選擇“timeline”繪制血府逐瘀湯治療CHD文獻關鍵詞時間線圖譜，對聚類的時間跨度進行可視化分析(見圖6)。圖中顯示，聚類#0(心絞痛)、聚類#3(活血化瘀)、聚類#4(血瘀證)、聚類#6(治療)、聚類#9(西藥)所代表的領域研究時間跨度相對較長，是該領域持續不衰的研究熱點。

圖6 血府逐瘀湯治療冠心病文獻時間線圖

2.5.4 關鍵詞突現分析 通過CiteSpace軟件對關鍵詞進行突現分析，從而確定該領域研究的前沿進展和趨勢，結果見圖7。突現度排名前5的依次為活血化瘀(6.02)、曲美他嗪(5.93)、臨床療效(4.27)、醫案(3.59)及阿司匹林(3.42)，該結果顯示血府逐瘀湯治療CHD的研究熱點以中西醫結合治療為主。從研究的持續時間看，2000-2011年的研究熱點主要針對血府逐瘀湯單獨治療CHD的臨床療效觀察(臨床應用、醫案、活血化瘀、中醫療法)；2012-2016年間，研究熱點主要集中在血府逐瘀湯對冠心病血瘀證的治療效用；2017-2021年間研究人員的關注則集中在血府逐瘀湯聯合西藥(阿司匹林、曲美他嗪)治療CHD的臨床療效評價以及血府逐瘀湯對血脂的影響。

圖7 血府逐瘀湯治療冠心病文獻關鍵詞突現圖

2.6 基于文獻計量學的“血府逐瘀湯-冠心病-靶點”網絡構建

從1020篇文獻中篩選出42篇有關血府逐瘀湯治療CHD的藥理作用機制研究報告。通讀全文后提取出血府逐瘀湯治療CHD及抑制CHD的重要危險因素(如高血壓、高脂血癥等)的作用靶點，并通過Cytoscape構建血府逐瘀湯-疾病-靶點的網絡(見圖8)，其中針對血府逐瘀湯治療CHD和動脈粥樣硬化的作用靶點研究最多。

圖8 血府逐瘀湯-冠心病-靶點的網絡展示

3 討論

血府逐瘀湯是王清任用于治療“胸中血府血瘀之證”所創制的方劑，其病證指征與CHD臨床癥狀高度吻合。2000-2021年，血府逐瘀湯治療CHD的總體研究數量呈波動增長態勢，其中2016-2021年相關中文文獻增幅明顯提升，表明該領域研究熱度有持續攀升趨勢。而英文文獻數量整體基數較小且增幅不顯，這可能是因該方劑組成成份多、作用機制復雜、作用機理不明確，研究難度大，在國際發表過程中獲得認可和支撐難度較大。國內不同地區的研究機構及團隊均對血府逐瘀湯治療CHD進行了深入研究，其中中國中醫科學院西苑醫院的出版物最多，王階、史大卓和王永炎等核心研究團隊也均隸屬中國中醫科學院這一科研機構，這與該院血瘀證與活血化瘀研究課題組長期研究積累密切相關[12]。反觀研究機構間的相互聯系則不甚緊密，建議各機構研究人員繼續加強合作，共同促進血府逐瘀湯治療CHD的最新研究成果問世。在研究人員發表血府逐瘀湯治療CHD的研究報告時，表1中排名前10的期刊可能是優先選擇，它們都是以中醫學和中西醫結合醫學為主題的中文期刊，但其中核心期刊較少，高質量文章的相對欠缺提示該領域的學術研究影響力尚待提高。

通過對關鍵詞分析發現，這些針對血府逐瘀湯對CHD治療的研究主要集中在以下4個方面：臨床研究類型(臨床療效觀察、臨床安全性試驗)、CHD臨床分型(心絞痛、缺血性心臟病)、聯合用藥(真武湯、阿司匹林、曲美他嗪)以及檢測指標(血脂、心電圖、心功能)，詳見關鍵詞共現圖譜(見圖4)及關鍵詞頻次及中心性排名(見表2)。這一現象表明，基于血府逐瘀湯對CHD的臨床療效，研究人員針對方劑的適用范圍進行大量研究，適應中醫藥創新傳承創新發展的趨勢和潮流。此外，聚類結果顯示，數據挖掘技術已廣泛應用于血府逐瘀湯治療CHD的研究中，這些技術通常包括頻數分析、文獻分析和知識圖譜繪制等[13]，集中于從典型醫案中分析著名醫家的用藥規律，探索名家醫案中對CHD的認識和遣方用藥的思想，為更好地揭示血府逐瘀湯的臨床應用特點提供了參考。時代發展不斷催生新的研究方法面世，研究人員可選擇適合研究目的的創新方法進行更加深入的研究。

從研究熱點來看，2000-2011年研究人員對血府逐瘀湯治療CHD的研究尚處于較為初級的階段，以觀察臨床療效為主。研究人員將記錄在案的采用血府逐瘀湯治療的門診和住院CHD患者病歷集中整理，對臨床癥狀(心絞痛發作次數和程度)和靜息心電圖等其他檢測指標進行簡要統計，從而初步評價血府逐瘀湯對CHD的臨床治療效果[14-15]。從2012-2016年開始，更多的研究試圖將新的診斷指標加入到血府逐瘀湯治療冠心病血瘀證的臨床療效評價體系中，對血府逐瘀湯干預血瘀形成的各個階段進行了探索，如王露瑤團隊在此期間發表的血府逐瘀湯對冠心病血瘀模型家兔心室重構、心功能、血液流變學以及血管活性物質等方面的影響[10,16,17]，提示血府逐瘀湯治療CHD的研究進入了更為精細化的階段。2017-2019年間，研究者將研究重點逐漸轉移到血府逐瘀湯聯合西藥(阿司匹林、曲美他嗪)治療CHD的臨床療效和長期預后評價，而血脂也成為該階段重要的評價指標，充分體現了中西醫結合并重發展的這一趨勢。值得注意的是，心力衰竭、曲美他嗪和血脂這3個關鍵詞熱度自2019-2021年持續不減，由此可推測血府逐瘀湯聯合西藥干預脂質代謝和防治心力衰竭的作用機制研究可能是今后該領域的熱點。

與文獻研究熱點結果相符，“血府逐瘀湯-心血管疾病-靶點”網絡顯示，血府逐瘀湯藥理作用靶點多集中于對CHD的影響，如Bcl-2相關X基因(Bcl-2 associated X protein gene, Bax)(5次)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Cysteinyl aspartate specific proteinases 3, Caspase-3)(5次)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9(Cysteinyl aspartate specific proteinases 9, Caspase-9)(4次)、B淋巴細胞瘤-2基因(B cell leukemia iymphoma-2,Bcl-2)(4次)等，其作用機制主要涉及調節細胞凋亡、炎癥反應、脂質代謝、氧化應激等途徑。研究表明，血府逐瘀湯能顯著改善冠心病模型大鼠體內Bcl-2水平下降和Bax水平上調，并通過激活磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(Protein kinase B, Akt)/內皮型一氧化氮合成酶(Endothelial nitric oxide synthase, eNOS)信號通路發揮抑制心肌細胞凋亡的作用[18]，還可以通過抑制核轉錄因子kappaB(Nuclear factor kappa-B, NF-κB)炎癥信號通路，干預白細胞介素-18(Interleukin-18, IL-18)、超敏C反應蛋白(Hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)的表達從而達到保護缺血心肌細胞的作用[19]。此外，血府逐瘀湯可通過下調單核細胞趨化蛋白-1(Monocytechemotacticprotein-1, MCP-1)的表達以改善動脈粥樣硬化并在臨床試驗中得到證實[20-21]，也可作用于血管緊張素Ⅱ(Angiotensin II, AngⅡ)、一氧化氮(Nitric Oxide, NO)等靶點從而干預氧化應激，保護血管內皮功能[22]。但與臨床研究相比，藥理實驗研究文獻數量較少，研究方向局限，實驗數據缺乏深入分析，提示探索血府逐瘀湯對CHD治療作用機制的基礎實驗研究有待進一步加強。隨著組學和測序等技術和網絡藥理學方法的發展，大數據時代給機器學習研究提供了可能，近期研究通過網絡藥理學的方法篩選出血府逐瘀湯有效活性成分及靶點，系統地研究了血府逐瘀湯對CHD的干預作用及作用機制[23]，未來針對血府逐瘀湯治療CHD的研究需要在前人研究成果的基礎上，結合新興技術，進一步從分子機制補充并完善其作用機制。

血府逐瘀湯是臨床治療氣滯血瘀型CHD的代表方，療效顯著。雖然目前關于血府逐瘀湯治療CHD的研究較多，也取得了一定的成果，但是仍然存在高質量臨床試驗匱乏、藥理學實驗停留層次較淺以及安全性評估缺失等問題。針對上述問題，給出以下幾點建議：一、遵循國際中隨機對照試驗設計標準開展規范的血府逐瘀湯治療CHD的臨床研究，采用國內外公認的診斷標準，并依據標準確定結局指標，獲得等級更高的療效證據；二、研究血府逐瘀湯藥理作用機制時，應加強中醫藥領域研究機構和藥學類研究機構的合作，多學科交叉引入，利用先進科學技術，從多層面揭示血府逐瘀湯的系統防治優勢；三、隨著臨床應用范圍的擴大及基礎研究的不斷深入，未來可在療效、安全、質量三個方面對這血府逐瘀湯進行二次研究，使傳統方劑煥發新的生機，并發揮其更大的社會效益和經濟效益。