縱隔濾泡樹突狀細胞肉瘤 1例

郭亞鵬，李楊，孫寧寧，張利，謝劍華，張洪珍

1華北理工大學研究生學院，河北 唐山 063210

2河北省人民醫院腫瘤五科，石家莊 050051

濾泡樹突狀細胞肉瘤（follicular dendritic cell sarcoma，FDCS）是一種罕見的惡性腫瘤，起源于生發中心濾泡樹突狀細胞（follicular dendritic cell，FDC），FDCS多發生于頸區和腋窩淋巴結，約30%發生在甲狀腺、腮腺、肺、肝、脾和胃腸道等淋巴結以外部位[1]。FDCS發生在縱隔的病例很少有報道，臨床對FDCS的潛在認識不足，很容易被誤診，現報道1例縱隔原發性FDCS，結合相關文獻探析縱隔巨大FDCS的發病機制、臨床特征、診斷及鑒別診斷、治療及預后，現報道如下。

1 病歷資料

患者男，54歲，2018年8月由于無明顯誘因出現心悸，伴進食哽噎，就診于河北省中醫院。胸部CT顯示后縱隔占位、胸腔積液，行胸腔穿刺引流術。免疫組織化學染色（immunohistochemistry staining，IHC）顯示：CD99（-）、B細胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）（-）、CD34（-）、Ki-67約40%、波形蛋白（vimentin）（+）、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）（-）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）（-）、CD117（-）、CK（-）、CD21（+）、CD23（+）、CD3（-）、末端脫氧核苷酸轉移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TDT）（-）、S100（-）、髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）（+），結蛋白（desmin）（-）。結合蘇木精-伊紅（hematoxylin and eosin，HE）染色（圖1），2018年9月16日經皮穿刺活檢（縱隔）診斷為縱隔FDCS。后由于不能進食1天，于2019年1月11日就診于河北省人民醫院，既往史：高血壓10余年，甲狀腺囊腫5年余，甲功異常，陣發性房顫、室性早搏半年余。查體：甲狀腺Ⅱ度腫大，右葉大小3.0 cm×4.5 cm，質軟，左葉未觸及腫大，未觸及結節，雙肺呼吸音粗，雙下肺呼吸音低。入院檢查增強CT顯示中后縱隔較大占位，大小13.9 cm×9.9 cm×12.6 cm，左肺下葉少許炎癥（可能性大），左肺尖磨玻璃密度結節，雙肺多發索條，右側胸腔積液，甲狀腺右葉低密度影（圖2A）。患者縱隔腫瘤壓迫食管，影響進食，無放療禁忌證，故給予局部姑息放療，大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）：在CT上所見縱隔腫瘤；臨床靶區（clinical target volume，CTV）指GTV整體外擴5 mm并適當避開正常組織。放療總劑量50 Gy，放療后患者可進半流食，反酸、燒心較前明顯減輕，考慮治療有效。放療21 f后，于2019年2月14日行縮野放療，放療總劑量為54 Gy，每次2 Gy，每周5次，共放療27次，治療結束后出院。2019年3月8日復查CT顯示，放療后中后縱隔較大占位，較原片（2019年1月14日，圖2A）有所減小，大小12.3 cm×8.5 cm×12.3 cm，雙側胸腔積液。2019年8月22日至2020年9月9日行10個周期的多柔比星脂質體40 mg單藥化療。2020年9月29日復查胸部CT顯示后縱隔占位，病變與食管及氣管隆嵴、右主支氣管分界不清，較前（2019年3月8日）縮小，大小3.3 cm×3.0 cm×8.0 cm，肝轉移?；颊哂?020年12月10日出現食管縱隔瘺，行胃管置入術，后又出現反流性食管炎，為減少感染、促進竇口愈合，給予小腸營養管植入術。患者食管縱隔瘺、上消化道出血史，應用安羅替尼出血風險較高，考慮給予信迪利單抗治療，于2020年10月3日、2020年10月28日、2020年11月18日分別給予信迪利單抗200 mg免疫治療，輔以苯海拉明抗過敏治療。2020年11月18日復查胸部增強CT顯示，后縱隔占位，病變與食管及氣管隆嵴、右主支氣管分界不清，較前（2020年9月29日）未見明顯變化，大小3.3 cm×3.0 cm×8.0 cm（圖2B）。于2021年1月20日隨訪，患者已去世。

圖1 FDCS鏡下HE染色圖

圖2 胸部增強CT圖像

2 討論

FDCS目前發病機制尚不明確，是起源于淋巴結及淋巴結外部位FDC的較少見的惡性腫瘤[2]。FDCS于1986年由Monda等[3]首次報道，病因尚不清楚，但一些研究表明，FDCS可能與Castleman病有關，Castleman病是一種不太常見的非腫瘤性淋巴增生性疾病，據報道，多個FDCS病例是由既往亞型透明血Castleman病的并發癥引起[4]。FDCS較為罕見，但發病年齡較為廣泛，多見于成年人，男女比例相當，患者一般表現為無痛緩慢生長的腫塊，生物學行為呈惰性，低度惡性表現，多采用手術切除治療，并根據患者病情給予放化療，約50%的患者可出現局部復發，2%～5%的患者發生遠處轉移。FDC作為抗原呈遞細胞，可將加工后的抗原呈遞給B淋巴細胞，從而刺激B細胞的增殖和分化，且可與多肽（主要為組織相容性復合體分子復合物）結合，被T淋巴細胞識別，參與T細胞介導的免疫反應。FDC屬于樹突狀細胞的一種，是主要的抗原提呈細胞，可參與機體的再次免疫應答[5]。FDCS發病部位以頸部多見，甲狀腺、肺部、肝臟、胃腸道也均有文獻報道[6-7]。

不同FDCS在腫瘤外觀、大小及腫瘤細胞形狀上相差甚大，發生在腹腔內的FDCS較其他部位的腫瘤大。本文腫瘤主體位于縱隔，伴有食管縱隔瘺，且合并肝轉移。腫瘤細胞由梭形、橢圓形組成，排列呈席紋狀、螺旋狀分布，腫瘤細胞呈現飽滿的嗜酸性細胞質，細胞與周圍邊界不清，細胞核小、核仁明顯、呈橢圓形或圓形，染色質呈泡狀，可觀察到核多形性和散在的有絲分裂象，腫瘤細胞可與成熟的漿細胞和小淋巴細胞混合包圍血管，形成袖套狀結構。

FDCS是一種罕見的、容易誤診的惡性腫瘤，臨床和影像學沒有特殊的表現，診斷困難，病理檢查是診斷FDCS的金標準[8]。免疫組織化學CD21和CD35是最具診斷價值的標志物[9]，陽性表達率高達95%，可以提高診斷靈敏度；還有少數腫瘤細胞可表達CD23、CD68和S100蛋白。本例患者免疫組織化學染色顯示CD21（+）、CD23（+），與文獻報道一致[4]。FDCS發生于淋巴結內時，應與指突狀細胞肉瘤、淋巴增殖性疾病及梭形細胞腫瘤等相鑒別；發生在淋巴結外時，應與鱗狀細胞癌、未分化癌、肉瘤樣癌、惡性黑色素瘤、炎性假瘤、胃腸道間質腫瘤、外周神經鞘瘤、血管肉瘤、異位腦膜瘤等相鑒別[10]，這些腫瘤均不表達CD21、CD23、CD35。

縱隔FDCS體積較大，多侵犯縱隔內結構，進而出現胸背部疼痛、呼吸困難、進食困難等癥狀，CT可表現為腫瘤與周圍組織邊界不清?？v隔FDCS患者的預后較差，放化療效果不佳，手術是治療縱隔FDCS最主要的手段，但單純手術的術后局部復發和遠處轉移風險較高。目前尚無針對FDCS的標準治療方案，手術、放療、化療和酪氨酸激酶抑制劑等治療方法已被廣泛應用，即使化療或放療沒有顯示出總生存率或無病生存率的明顯改善[11]。Lu等[12]報道了腫瘤體積大導致預后不良。Hu等[13]研究發現，術后聯合放療或化療提高了患者生存率。本文患者的FDCS原發于縱隔，患者及家屬拒絕手術，給予放化療后縱隔FDCS較前縮小，然后采用10個周期多柔比星脂質體單藥化療后腫瘤明顯縮小，但發生了肝轉移，接著給予信迪利單抗免疫治療?；颊咴诜暖熀蟪霈F食管縱隔瘺，這可能是因為患者縱隔瘤體較大，周圍環繞著食管、心臟、氣管、肺等，放療會破壞食管壁，若正常組織不能及時修復，就容易發生食管瘺?？v隔FDCS患者放療時應建議食管周圍的劑量盡可能低，較高的劑量會增加穿孔風險。本文患者行胃管置入術，后又出現反流性食管炎，為減少感染、促進竇口愈合，給予小腸營養管植入術。晚期肉瘤患者，以表柔比星單藥、異環磷酰胺、達卡巴嗪、含表柔比星的聯合化療方案為主，多柔比星脂質體一線治療晚期FDCS的毒性小，療效優于表柔比星，還可選擇安羅替尼、程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）抑制劑等治療FDCS。信迪利單抗是一免疫球蛋白G4單克隆抗體，可與PD-1結合，從而阻斷PD-1與程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的相互作用，有助于恢復T細胞的抗腫瘤作用[14]。Laginestra等[15]提供了與FDCS細胞增殖相關的特殊免疫微環境的證據，并強調了PD-1和PD-L1/程序性死亡受體配體2（programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG2，也稱PD-L2）通路在FDCS免疫環境調節中的潛在相關性。Tawbi等[16]的SARC028研究結果證實了抗PDL1療法治療肉瘤的可能性。近年來，越來越多的研究聚焦于免疫治療，PD-1/PD-L1免疫治療已應用于肺癌、胃腸道腫瘤、淋巴瘤等，并取得了一定進展，一定程度上延長了晚期腫瘤患者的生存期。FDCS的抗PD-1療法仍有很大程度未被探索，進一步的研究將有可能給患者提供更好的治療策略。

綜上所述，縱隔FDCS是一種罕見腫瘤，影像學檢查對腫瘤的診斷有一定幫助。目前對縱隔FDCS的臨床癥狀、治療及預后評估相關因素尚缺乏系統、大樣本的研究，需要更多的研究來進一步深入了解其預后情況。提高對FDCS的認識，早發現、早診斷、早治療，可為縱隔FDCS患者帶來更多生存的可能。