沙利度胺聯合CHOP方案在非霍奇金淋巴瘤中的應用效果△

馬東升，徐玉秀，王萍，鐘亞平，高紅秀，王萌，任曉艷，吳勝勝

駐馬店市中心醫院血液內科，河南 駐馬店 463000

非霍奇金淋巴瘤是一種常見的淋巴細胞腫瘤，其發病機制與環境、遺傳等因素有關。非霍奇金淋巴瘤好發于老年人群，且發病率和病死率較高，嚴重威脅患者的生活質量及生命安全[1-2]。非霍奇金淋巴瘤主要發生在淋巴結、胸腺和脾等器官，也可發生在淋巴結外淋巴組織，嚴重威脅人類生命健康。早期非霍奇金淋巴瘤主要表現為淋巴結腫大，無痛感，其次是腋窩下和腹股溝淋巴結腫大，且隨著腫塊發生纖維化，腫塊開始變硬[3-4]。目前，臨床常見的治療方法為化療，標準化療方案為環磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案，雖然能夠延緩腫瘤進展，但治療效果有限，不能有效提高患者的生存率，且腫瘤復發率較高，因此，尋找一種有效治療非霍奇金淋巴瘤的方案成為臨床亟待解決的醫學難題之一[5]。沙利度胺是一種新型抗腫瘤藥物，能夠有效延緩腫瘤進展，改善生活質量[6-7]。對于非霍奇金淋巴瘤患者，延緩病情進展是治療腫瘤的關鍵。本研究探討沙利度胺聯合CHOP方案在非霍奇金淋巴瘤患者中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2021年1月駐馬店市中心醫院收治的非霍奇金淋巴瘤患者。納入標準：①符合非霍奇金淋巴瘤的診斷標準[8]，患者伴有發熱、出汗、體重減少、無痛淋巴結腫大癥狀；②年齡＞18歲；③無化療禁忌證；④生存時間＞1年；⑤病歷資料完整。排除標準：①合并嚴重心、肝、腎功能障礙；②合并其他惡性腫瘤；③對化療藥物過敏；④精神狀態較差，甚至伴有精神障礙。依據納入和排除標準，本研究共納入120例非霍奇金淋巴瘤患者，依據治療方案的不同分為對照組（n=60）和觀察組（n=60），對照組患者給予CHOP方案化療，觀察組患者給予沙利度胺聯合CHOP方案化療。對照組中，男31例，女29例；年齡30～62歲，平均（48.23±3.23）歲；臨床分期：Ⅱ期15例，Ⅲ期25例，Ⅳ期20例。觀察組中，男33例，女27例；年齡32～61歲，平均（47.64±3.46）歲；臨床分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期16例，Ⅳ期25例。兩組患者性別、年齡、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者給予CHOP方案化療，第1天，環磷酰胺750 mg/m2+表柔比星70 mg/m2+長春新堿1.4 mg/m（2最大劑量2.0 mg）靜脈注射，第1～5天，潑尼松60 mg/m2口服，每天1次，3周為1個療程，共治療4個療程。

觀察組患者給予沙利度胺聯合CHOP方案治療，CHOP方案與對照組相同，沙利度胺100 mg，每天1次，口服21天，停藥7天，第2個療程開始時治療劑量增加至200 mg，4周為1個療程，治療4個療程。

1.3 觀察指標和評價標準

1.3.1 臨床療效 參照實體瘤療效評價標準評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失；部分緩解（partial response，PR），腫瘤體積縮小≥50%；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤體積縮小＜50%或增大＜25%；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤體積增大≥25%或出現新病灶。總有效率=（PR+CR）例數/總例數×100%。

1.3.2 炎性因子 治療前后，抽取兩組患者靜脈血4 ml置入抗凝管中，采用酶聯免疫吸附測定檢測兩組患者炎性因子水平，包括白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。

1.3.3 免疫功能 治療前后24 h內，抽取兩組患者靜脈血，分別加入對應熒光標記的單克隆抗體，依次加入乙二胺四乙酸抗凝的全血中孵育20 min，再加入紅細胞裂解液，用磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered solution，PBS）反復洗滌3次，采用流式細胞儀檢測CD4+、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）水平。

1.3.4 腫瘤標志物 治療前后，抽取兩組患者清晨空腹靜脈血5 ml，采用酶聯免疫吸附測定檢測兩組患者血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、誘生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平。

1.3.5 不良反應 比較兩組患者的不良反應發生情況，包括惡心嘔吐、肝臟損害、便秘和外周神經毒性等。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對所有數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為83.33%（50/60），明顯高于對照組患者的61.67%（37/60），差異有統計學意義（χ2=7.064，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]*

2.2 炎性因子水平的比較

治療前，兩組患者IL-6、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前，且觀察組患者IL-6、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者炎性因子水平的比較

2.3 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者CD4+、IgA、IgG水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IgA、IgG水平均低于本組治療前，CD4+水平均高于本組治療前，且觀察組患者IgA、IgG水平均低于對照組，CD4+水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.4 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者VEGF、iNOS、LDH水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者VEGF、iNOS、LDH水平均低于本組治療前，且觀察組患者VEGF、iNOS、LDH水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較

2.5 不良反應發生情況的比較

觀察組患者不良反應總發生率為6.67%（4/60），低于對照組患者的18.33%（11/60），差異有統計學意義（χ2=5.445，P＜0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

非霍奇金淋巴瘤是一種臨床常見的惡性腫瘤，主要發生在動物淋巴結和淋巴細胞中，是一組發生在淋巴系統的惡性腫瘤[9-10]。非霍奇金淋巴瘤是由多種因素引發的淋巴結惡性腫瘤，其發病機制可能與感染化學物質或其他因素有關[11]。非霍奇金淋巴瘤進展速度較快，且病死率較高，嚴重威脅人類生命健康。非霍奇金淋巴瘤患者頸部和鎖骨處沒有痛感、淋巴結腫大，伴有發熱、出汗及消瘦等癥狀[12]。目前，臨床非霍奇金淋巴瘤常用的化療方案為CHOP方案，方案中的環磷酰胺注射液、長春新堿、表柔比星、潑尼松治療早期非霍奇金淋巴瘤療效顯著，能緩解腫瘤進展，減輕患者的身體痛苦；但常規化療的效果有限，且不良反應明顯，短期內腫瘤復發率高[13]。CHOP方案與其他藥物聯用能增強療效。沙利度胺是一種抗腫瘤藥物，對血管和免疫功能具有調節作用，對多種腫瘤的治療效果較好，其通過調節相關的白細胞介素-7、白細胞介素-1及轉錄因子，抑制成纖維細胞生長因子和VEGF的表達，抑制新生血管生成；沙利度胺能夠刺激T淋巴細胞增殖，增強其細胞誘導過程，促進白細胞介素-2和干擾素的分泌，從而減輕腫瘤細胞對機體的損傷，增強自然殺傷細胞活性，有效加強機體對腫瘤細胞的抵抗能力，抗腫瘤治療效果較好[14-15]。

沙利度胺能促進機體IL-6和腫瘤壞死因子的表達，從而增強機體淋巴細胞功能，抑制新生血管生成，有效抑制腫瘤細胞的分化[16]。本研究結果顯示，觀察組患者治療總有效率高于對照組，不良反應總發生率低于對照組，表明沙利度胺聯合CHOP方案可有效改善臨床療效，降低不良反應發生率。蘇永紅和焦寧超[17]研究沙利度胺聯合CHOP方案對B細胞淋巴瘤的療效，結果發現，觀察組患者的臨床效果明顯高于對照組，且不良反應事件的發生率降低；沙利度胺聯合CHOP方案用于非霍奇金淋巴瘤，治療效果明顯優于單獨CHOP方案治療。

IL-6和TNF-α是由細胞所產生的促炎因子，主要參與機體免疫應答、抗體反應和造血過程[18]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者IL-6、TNF-α水平均低于本組治療前，且觀察組患者IL-6、TNF-α水平均低于對照組，提示沙利度胺聯合CHOP方案可減輕非霍奇金淋巴瘤患者的炎性反應，治療效果更顯著。CD4+可輔助T細胞識別抗原信號，IgA和IgG是反映機體免疫功能的重要指標[19]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者IgA、IgG水平均低于本組治療前，CD4+水平均高于本組治療前，且觀察組患者IgA、IgG水平均低于對照組，CD4+水平高于對照組，提示沙利度胺聯合CHOP方案能明顯改善非霍奇金淋巴瘤患者的免疫功能，且二者聯用的效果更佳，這可能與沙利度胺能夠改善患者的炎性因子水平有關。

LDH是一種糖降解酶，是衡量患者腫瘤細胞增殖能力的重要指標；VEGF能夠衡量腫瘤細胞的侵襲能力及腫瘤進展[20]。本研究結果顯示，治療后，兩組患者VEGF、iNOS、LDH水平均低于本組治療前，且觀察組患者VEGF、iNOS、LDH水平均低于對照組，提示沙利度胺聯合CHOP方案可改善非霍奇金淋巴瘤患者的VEGF、iNOS、LDH水平，明顯抑制腫瘤細胞增殖能力和血管生成能力，降低腫瘤的增殖速度，延長患者生存時間。綜上所述，沙利度胺聯合CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤的效果較好，能夠明顯改善患者炎性因子水平，增強免疫功能，安全性較好。但本研究納入的樣本量較小，且為單中心研究，后續需開展大樣本多中心研究進一步驗證。