基于骨筋肌三位一體中醫藥防治原發性骨質疏松癥的研究進展?

古麗娜孜·肉孜，穆妮熱·排爾哈提，海力里·麥麥提，買買提明·努爾買買提，阿衣努爾·買提斯迪克

新疆醫科大學維吾爾醫學院，新疆 烏魯木齊 830011

原發性骨質疏松癥（primary osteoporosis，POP）作為全身性骨病，其特征為骨微細結構破壞、骨密度及骨質量下降，臨床癥狀以疼痛為主，易骨折。有絕經后與老年性骨質疏松癥之分。隨著我國老齡化時代的到來，POP 降低了老年患者的生活品質，因此早期防治尤為重要。目前臨床常用藥物有補充鈣劑藥物、維生素D、雌激素、阿法D3等。中醫學稱POP 為“骨痹”或“骨枯”，認為主要因腎虛所致，其次為肝氣郁結、血瘀氣滯、脾虛等。中醫理論認為，POP 雖為“骨病”，但其病程與“骨、筋、肌”三者密切相關。故筆者從“骨、筋、肌”之間的關系、發病機理，防治等方面論述，希望“骨、筋、肌”三位一體理論能為防治POP 提供新思路及應用價值。

1 “骨、筋、肌”之間的關系

骨在中醫學中泛指全身骨骼，有撐持身體的作用。《靈樞》指出：“骨為干”，有主干，支架之意。“骨者，髓之府”，即骨髓有營養骨骼的作用，“腎主骨”，指骨髓由腎精產生，營養骨骼。中醫學中將筋膜、筋腱、經絡等統稱為筋，《靈樞》云：“筋為剛”，《素問》云：“宗筋主束骨而利機關者也”，可知筋膜有裹束、連綴骨的作用。此作用把筋肉與骨、關節連為一體。筋又受肝血滋養，因此《靈樞》有云：“肝主身之筋膜”，即肝血虧虛可使筋骨失養。中醫學將肌肉稱為“分肉”，于外參與機體運動，抵擋外部侵害，于內可保護臟器。《靈樞》云：“肉為墻”，肌肉中血液不僅營養骨骼，也營養肌肉自身，如血管破壞，則均失養。POP 患者中，肌肉力量在短時間內明顯下降［1］。肌肉與骨骼擁有共同的內分泌調節，相似的分子信號通路，共同的治療靶點。肌肉組織可產生胰島素樣生長因子1、白細胞介素6、白細胞介素7、肌肉生長抑制素等內分泌因子，影響成肌、成骨［2］。同時骨骼細胞產生的部分因子如前列腺素E2、骨鈣素等對骨骼肌有調節作用，可增強骨骼肌強度［3］。因此，肌肉減少癥可降低骨密度。脾胃運化產生的營養物質為血液的來源，脾虛，則氣血無源，無法滋養臟器肌肉筋骨，故有“脾主身之肌肉”之說。但三者并非獨立作用，如外邪侵體，情志抑郁，在肝，肝氣郁結而致血瘀氣滯，筋骨失養；在腎，骨髓無養，骨骼無源滋養；在脾，五谷不消，血氣無源，臟腑筋骨皆受影響。可見，三者相得益彰，彼此影響、制衡，形成整體。綜上，骨、筋、肌共同維持骨骼系統的穩定。若一方失衡，則影響骨骼健康，導致POP發生。

2 “骨、筋、肌”與POP發病機理的關系

POP 是一種老年退行性疾病。現代醫學認為，其病機主要與內分泌（雌激素缺乏、降鈣素、甲狀旁腺激素等）、營養、廢用、遺傳和其他生活因素有關。中醫則把該病歸為虛勞的范疇，認為腎陰不足，骨無以充；肝血匱乏，血脈瘀阻，骨無以養；年老脾虛，影響輸化五谷精微、統攝氣血。

2.1 腎精虛，骨筋肌無源以養《黃帝內經》有“骨者，髓之府”“腎主骨”之說，說明POP 病位在腎。《外科集驗方》指出：“腎實則骨有生氣。”眾多中醫古籍中將腎虛列在骨痹的首位。說明腎精化生骨髓，濡養骨骼，腎精充裕，骨骼壯健。《靈樞·本神》篇云：“精傷則骨酸痿厥。”無論是何種原因導致腎虛，均會影響髓血化生，導致POP 的發生。中醫學中的腎是對泌尿、生殖、內分泌等系統的總稱。研究發現，腎虛患者可出現性激素水平降低，下丘腦-垂體-性腺軸調控衰減，骨密度降低［4］。且骨細胞有內分泌功能，可通過腎臟、甲狀旁腺等組織，影響鈣磷代謝，作用于骨［5］。Wnt/β-catenin信號通路在成骨細胞分化為骨的進程中扮演重要角色［6］，最新發現一種新的骨代謝調節因子Crnde（結腸直腸腫瘤差異表達因子）也是通過此通路調節骨形成［7］。且此通路在腎臟的發育過程中起著重要的作用，Wnt 信號的一個分支Wnt/鈣，可能是腎臟正常發育所必需的［8］。可見骨骼與腎臟的關系非常密切。

2.2 肝郁氣結、血瘀不通，骨筋肌皆病肝郁氣結、血瘀不通是本病的促發因素。《諸病源候論》中載：“肝主筋藏血，腎主骨生髓。虛勞損血耗髓，故傷筋骨。”闡述了過度疲勞虛弱可傷肝腎，耗損血液骨髓，筋骨失養。女子以肝為先天，女性一生中月經、妊娠、哺乳都會損耗肝血。且女性絕經后因激素水平波動，情緒多不穩定，可傷肝陰。老年女性易出現肝郁氣結癥狀，肝郁與POP 有著密切關系［9］。研究表明，肝郁證以神經-內分泌變化為中心，與身體免疫、消化、代謝等功能有關［10］，而這正是POP 的病因。中醫稱“肝腎同源”，即肝腎源于生殖之精；又同受腎精充養；精生血，血化精，筋骨的生發依賴精血濡養。“精血”將肝腎連結起來。肝腎互補互制，腎陰可抑肝火，肝陰又滋養腎陰。而精血的物質基礎為五谷水液之精華，源于脾。有專家認為“神經-內分泌-免疫網絡”系統可解釋“肝腎同源”的機理［11］。

《素問·調經論篇》曰：“經脈者，所以行血脈而營陰陽，濡筋骨，利關節也。”骨骼的強健有賴于氣血所帶來的營養。肝郁則血脈不通，腎虛則氣滯，脾虛則血氣無源，終致血瘀，氣血瘀滯，骨組織失去營養支持，可發生POP。不通則痛，這與POP 患者骨骼疼痛也有一定關系。老年人全身各系統功能降低，血脈瘀阻、肝腎精血不足，易引起血瘀，而致POP。機制可能為血細胞參數的變化引起骨內微循環改變，從而影響骨細胞功能［12］。血瘀是病理性血管重構最主要的病機［13］。可見血瘀不僅可以影響骨代謝，而且可影響微循環，使營養成分不能到達骨骼而發生POP。

2.3 脾胃虛弱，骨筋肌皆失養《素問·痿論篇》云：“脾主身之肌肉。”脾運化精微，統攝氣血，輸布氣血精微于全身五臟，四肢肌肉筋骨，則強勁有力。《靈樞·經脈》篇提到：“骨肉不相親，則肉軟卻；骨先死。”《素問·太陰陽明論篇》亦云：“脾病……脈道不利，筋骨肌肉。”脾胃虛弱時，機體營養不足，無以滋養腎精，可使筋骨失養，即“骨肉不相親”，可引起POP。中醫脾系統可以說是整個消化系統及其功能的統一。研究發現，脾虛患者可出現交感神經功能減退，迷走神經興奮，下丘腦-垂體-甲狀腺軸受到影響，微循環功能下降［14］。楊彬彬等［15］通過代謝組學方式研究脾虛證患者，發現苯乙酰谷氨酰胺較正常人組低，即能量代謝低下。另有研究顯示，在去勢大鼠脾腎兩虛狀態下，細胞核因子κB 受體活化因子配基（human nuclear factorκB receptor activator ligand，RANKL）與骨保護素的改變較為明顯［16］。由此可知，脾虛可通過影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸、微循環、能量代謝、細胞因子等方式間接影響骨骼。

3 “骨筋肌”理論在治療中的作用

3.1 補腎益精如前所述，腎虛是本病主要病機，治療時，應將補腎益精宜放在首位。在治療POP 方劑中，補腎陽藥占47.8%%［17］。目前，補腎單藥中，菟絲子黃酮可調節β-catenin、OPG、RANKL等相關因子，通過Wnt/β-catenin 信號通路，改善POP［18］。杜仲有效成分山奈酚可增強OVX 大鼠骨髓間充質干細胞轉化為成骨細胞，此過程可能與Runx-2 與Osterix 等基因相關［19］。淫羊藿具有雌激素樣作用及抗氧化和清除自由基等藥理作用，可通過多個活性成分作用于多個靶點，來防治POP［20］。肉蓯蓉有效成分總苯乙醇苷的抗POP 作用主要通過調節氨基酸、脂肪酸、磷脂代謝等途徑來實現［21］。山萸肉可上調成骨細胞MC3T3-E1 中成骨誘導標志物，使成骨細胞活化，還可增強雌二醇和mRNA表達，改善POP［22］。

補腎方劑里，六味地黃丸療效突出，具有滋陰補腎之功效。它可調節雌激素及其受體，促進骨組織形成［23-24］。左歸丸，具有壯水之主，培左腎之元陰之功效，可通過上調腎鈣轉運通路中相關蛋白的表達和降低大鼠破骨細胞中TRPV5 蛋白的表達，而發揮POP 治療作用［25］。右歸丸為補益劑，可補腎陽。其作用機制為增強皮質骨生物力學，并可能通過MAPK 信號通路發揮作用［26］。蟲草補腎膠囊，可補腎益精，通過調控性激素水平，防治POP［27］。

3.2 滋陰調肝，活血化瘀《靈樞·天年》篇曰：“五十歲氣始衰，肝葉始薄。”指出臟器功能衰退多從肝開始，結合文獻研究［28］及臨床證實，肝郁與骨質疏松相互影響，互為因果。因此滋陰調肝在POP的治療中得顯尤為重要。研究發現，此法可降低高代謝狀態，平衡體內激素，臨床療效肯定［29］。

另外，腎虛與血瘀可互為因果，活血化瘀藥在POP 治療中療效顯著。常用藥物有牛膝、川芎、骨碎補、丹參。王艷等［30］用川牛膝治療去勢大鼠后發現其具有抑制骨量丟失，改善骨生物力學特性的骨保護作用。骨碎補總黃酮治療POP的Meta分析，發現其可提高大鼠骨密度水平及部分骨代謝血液指標，由相關信號通路發揮重要調控作用［31-32］。丹參及其有效成分丹參酮ⅡA 等可使間充質干細胞向成骨細胞分化，加速成骨［33］。

3.3 健脾補氣，濡養骨筋肌《素問·太陰陽明論篇》：“今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣。”脾虛則運化五谷精微受滯，骨筋肌無以滋養，則易得POP。健脾在POP 治療中不可或缺。使用率較高的中藥有黃芪、山藥、人參、黨參、白術等［16］。文獻匯總發現，黃芪有效成分可降低破骨細胞功能，促進成骨，調節骨代謝，并有促進類骨素分泌、調節激素水平等作用［34］。人參可通過調節RUNX2 蛋白、Wnt/β-catenin 信號通路、護骨素、破骨細胞分化因子等調節骨代謝，防治POP［35］。

補腎健脾方可補腎強腰、滋補脾肺，其通過TRAF6、c-Src、Nfactl 蛋白影響破骨細胞，從而減少骨量丟失［36］。補腎健脾活血方可加強堿性磷酸酶活性，骨保護素、結締組織生長因子、骨橋蛋白表達增強［37］。

4 小結

4.1 骨筋肌相互作用，形成整體POP 病機與骨、筋、肌密切相關，三者之間的平衡影響了整個疾病的全過程。POP 的發病過程中：腎主骨，腎虛則無精養骨；肝主筋，肝腎同源，互補互制，肝郁或腎虛，皆影響精血生成，精血虧虛，骨筋肌如秋之枯木；脾主肌，脾虛，血氣無源，另，虛則氣行無力，血行靠氣，無氣則血瘀。血瘀則不利于骨骼充養。可見中醫將機體視為整體，以“骨、筋、肌”三位一體，從肝、腎、脾等各臟器入手，治療從而獲得肯定的療效。現代醫學證明：下丘腦-垂體-靶腺軸可通過性腺、腎臟、甲狀腺這些內分泌通路來影響骨骼，且肌肉骨骼的共同Wnt/β-catenin 信號通路、RANK 系統將骨骼、內分泌、免疫系統緊密聯系起來。MA 等［38］研究發現，骨肉關系失衡，使OPG/RANK/RANKL 系統受到的有效刺激相應減少，骨吸收明顯大于骨形成。脂聯素作為脂肪組織產生的重要脂肪因子，可通過血液循環激活腺苷酸活化蛋白激酶，從而抑制p38MAPK 通路，最終抑制破骨細胞形成和骨吸收功能［39-40］。Wnt/β-catenin 信號通路，與肌肉再生有關，并調控成骨細胞。骨細胞可通過分泌Wnt3a、前列腺素、骨硬化素來調控此通路［41-42］。胰島素樣生長因子1 作為多功能細胞增殖調控因子，廣泛分布于各個組織中，可激活PI3K/Akt 通路，調控骨髓間充質干細胞，改善骨代謝［43］。另有研究發現，骨骼肌線粒體通過凋亡信號通路，可使成骨細胞凋亡，導致POP［44-45］。這些機制把骨筋肌、肝腎脾都聯系起來，相互影響、制約，形成整體。這證明了中醫學的整體觀，說明人是一個有機的整體，各臟器功能既獨立分工又密切聯系，單個臟器受損，往往會牽涉其他臟器功能，最終引起POP。

4.2 辨證論治，綜合治療為主中醫藥防治POP從整體出發，辨證論治，以補臟器為主。青少年時期應加強鍛煉，強健身體，有研究示，青少年時期積累的骨密度可影響老年時的骨密度含量［46］；中年時期要注意生活方式，切勿暴飲暴食，起居無常，傷及臟腑平衡；中老年人或多或少均有骨質疏松的發生，此時因適度鍛煉，辨證論治，綜合治療，避免POP過快發生。

5 不足與展望

目前，中醫藥防治POP 的研究取得了很好的成績，但尚有不足，例如對POP 病機、臨床分型及分期無統一標準，雖然有些中藥研究已達分子、基因水平，但是作用靶點、作用機制及有效成分還不是很清楚。因此可進行更為嚴謹的大樣本隨機對照實驗，為防治POP 提供明確的依據和指導，同時監測免疫指標、骨損害及相關基因表達，加強對中藥作用機制的研究。