關(guān)于原料藥合成工藝中技術(shù)轉(zhuǎn)移關(guān)鍵因素的探討

＊王倩 趙立峰 何錦燕

（浙江普洛康裕制藥有限公司 浙江 322118）

技術(shù)轉(zhuǎn)移是將實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果轉(zhuǎn)換為商業(yè)化生產(chǎn)的重要過(guò)程，就目前研究情況而言，在實(shí)際開(kāi)展過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)藥品質(zhì)量無(wú)法達(dá)到實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)、藥品晶型與熔點(diǎn)不一致等問(wèn)題，使得藥品生產(chǎn)質(zhì)量無(wú)法得到整體性、全面性保障，不但會(huì)增加藥品生產(chǎn)成本，還會(huì)延遲藥品的上市時(shí)間。為了做好原料藥合成工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移工作，制藥企業(yè)需要有效控制技術(shù)轉(zhuǎn)移各項(xiàng)影響因素，以期通過(guò)本次研究盡量減少工藝、設(shè)備、驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)等各項(xiàng)因素對(duì)于技術(shù)轉(zhuǎn)移效果的不利影響，盡量減少藥品生產(chǎn)的資源消耗及成本投入，同時(shí)確保藥品質(zhì)量和生產(chǎn)效益。

1.原料藥合成工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移概述

（1）技術(shù)轉(zhuǎn)移概念。技術(shù)轉(zhuǎn)移指的是從轉(zhuǎn)出方向轉(zhuǎn)入方轉(zhuǎn)移既定工藝、產(chǎn)品、方法，轉(zhuǎn)出方指的是轉(zhuǎn)出單位各個(gè)部門(mén)工作人員，轉(zhuǎn)入方指的是接收單位各個(gè)部門(mén)工作人員[1]。原料藥合成工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移已經(jīng)被廣泛應(yīng)用在了藥品生產(chǎn)領(lǐng)域中，具有良好的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性，但是在實(shí)際技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中依然存在較多問(wèn)題，最常見(jiàn)的便是藥品生產(chǎn)質(zhì)量達(dá)不到實(shí)驗(yàn)室藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。并且技術(shù)轉(zhuǎn)移屬于一項(xiàng)綜合性和復(fù)雜性較強(qiáng)的大型工作，需要轉(zhuǎn)出方、轉(zhuǎn)入方多個(gè)部門(mén)和工作人員的溝通及配合。

（2）技術(shù)轉(zhuǎn)移內(nèi)容。原料藥合成工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移主要工作內(nèi)容是進(jìn)行工藝驗(yàn)證，完成對(duì)原料藥合成工藝、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)原料、生產(chǎn)人員、生產(chǎn)程序等多項(xiàng)資源的有序整合，提高各項(xiàng)資源的應(yīng)用率，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品的高質(zhì)量、重復(fù)性、商業(yè)化生產(chǎn)。技術(shù)轉(zhuǎn)移工作需要重點(diǎn)針對(duì)經(jīng)濟(jì)技術(shù)指標(biāo)，例如，生產(chǎn)設(shè)備的結(jié)構(gòu)、布置等，通過(guò)對(duì)藥品生產(chǎn)各個(gè)步驟的全面系統(tǒng)分析，來(lái)最大限度提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量及效率。

（3）技術(shù)轉(zhuǎn)移流程。原料藥合成工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移基本流程如下：

①進(jìn)行評(píng)審。在藥品生產(chǎn)原料通過(guò)檢測(cè)后，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人通過(guò)資料包進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移申請(qǐng)。制藥企業(yè)在收到技術(shù)轉(zhuǎn)移申請(qǐng)之后，指定項(xiàng)目對(duì)接人按照資料包內(nèi)容進(jìn)行評(píng)審，并且向項(xiàng)目負(fù)責(zé)人反饋評(píng)審結(jié)果。如果確定評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)，對(duì)接人直接啟動(dòng)技術(shù)轉(zhuǎn)移，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人展開(kāi)技術(shù)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)備[2]。

②制定技術(shù)轉(zhuǎn)移方案。制藥企業(yè)同意進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移之后，對(duì)接人負(fù)責(zé)制定技術(shù)轉(zhuǎn)移方案，相關(guān)部門(mén)需要給予支持和配合。

③進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移。在技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程中，如果出現(xiàn)了生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)關(guān)鍵設(shè)備、生產(chǎn)批量等變化，需要展開(kāi)式生產(chǎn)，并且分析變化原因，如果是工藝原因，需要重新回到實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段；如果是管理原因，需要整頓生產(chǎn)流程，之后繼續(xù)進(jìn)行試生產(chǎn)[3]。

④技術(shù)轉(zhuǎn)移完結(jié)。當(dāng)技術(shù)轉(zhuǎn)移完成之后，轉(zhuǎn)出方需要全面整理技術(shù)資料，將其轉(zhuǎn)移到接收方，接收方審核技術(shù)資料質(zhì)量，審核通過(guò)后按照具體要求歸檔，同時(shí)總結(jié)技術(shù)轉(zhuǎn)移過(guò)程。

2.原料藥合成工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移關(guān)鍵因素

（1）確保工藝穩(wěn)定性及可行性。原料藥合成工藝技術(shù)是制藥企業(yè)進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵內(nèi)容，只有確保各項(xiàng)工藝設(shè)計(jì)的科學(xué)程度和合理程度，才能夠保持各項(xiàng)工藝應(yīng)用的穩(wěn)定性及可行性，從而有效完成技術(shù)轉(zhuǎn)移工作，實(shí)現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)移目標(biāo)[4]。

①保持工藝設(shè)計(jì)合理程度。制藥企業(yè)需要確保原料藥合成工藝的合理性、藥品生產(chǎn)場(chǎng)地的耐用性及規(guī)范性、藥品生產(chǎn)路線的短距離、藥品生產(chǎn)流程的安全性、藥品生產(chǎn)原料的豐富性和經(jīng)濟(jì)性。制藥企業(yè)需要完成對(duì)藥品生產(chǎn)設(shè)備工藝參數(shù)的基本配置，同時(shí)進(jìn)行實(shí)際考察及驗(yàn)收，確保各項(xiàng)參數(shù)都能處于較為穩(wěn)定和高效的狀態(tài)[5]。制藥企業(yè)需要認(rèn)真分析原料藥合成工藝反應(yīng)溫度和時(shí)間的關(guān)系，反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)，反應(yīng)溫度越高，反應(yīng)效率越快；隨著反應(yīng)溫度的升高，副作用開(kāi)始出現(xiàn)，雜質(zhì)開(kāi)始增多，可見(jiàn)工藝反應(yīng)時(shí)間直接決定了藥品生產(chǎn)質(zhì)量；如果反應(yīng)溫度過(guò)低，則會(huì)導(dǎo)致不可估計(jì)的嚴(yán)重后果，因此需要實(shí)現(xiàn)對(duì)于藥品生產(chǎn)時(shí)間的精準(zhǔn)控制。在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，如果干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)增加藥品生產(chǎn)原料發(fā)生副作用反應(yīng)的概率，但是部分藥品生產(chǎn)原料需要確保充足干燥程度；例如，N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺（分子式如圖1所示）合成操作需要適當(dāng)延長(zhǎng)干燥時(shí)間，但是如果延長(zhǎng)到6h，便會(huì)發(fā)現(xiàn)生成雜質(zhì)數(shù)量明顯增多，因此需要嚴(yán)格控制干燥的時(shí)間和溫度，并且積極進(jìn)行觀察，及時(shí)進(jìn)行調(diào)整，避免出現(xiàn)本末倒置的情況。

圖1 N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺分子式

②做好單元反應(yīng)雜質(zhì)處理。原料藥合成工藝應(yīng)用涉及到的反應(yīng)單元較多，為了避免混淆問(wèn)題，制藥企業(yè)需要完成對(duì)各個(gè)單元反應(yīng)雜質(zhì)的有效處理，明確記錄好反應(yīng)雜質(zhì)的出處、運(yùn)行軌跡、處理措施，并且充分采集各項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，為后續(xù)展開(kāi)對(duì)于反應(yīng)時(shí)間和溫度等相關(guān)影響因素的實(shí)驗(yàn)破壞性檢測(cè)提供依據(jù)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)破壞性檢測(cè)結(jié)果，制藥企業(yè)能夠進(jìn)一步制定單元反應(yīng)雜質(zhì)處理方式，通過(guò)提取、過(guò)濾、結(jié)晶等多種技術(shù)手段，實(shí)現(xiàn)對(duì)于反應(yīng)雜質(zhì)的科學(xué)規(guī)范處理。在選擇反應(yīng)雜質(zhì)提取溶劑時(shí)，制藥企業(yè)可以應(yīng)用“相似相溶”這一基本原則，從而準(zhǔn)確計(jì)算反應(yīng)雜質(zhì)和反應(yīng)產(chǎn)物的溶解度，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)提取。

③綜合原料性質(zhì)做出調(diào)整。原料藥合成工藝應(yīng)用涉及到了多種藥品生產(chǎn)原料，這些原料的實(shí)際性質(zhì)是不斷變化的，制藥企業(yè)需要綜合原料信息對(duì)后續(xù)藥品生產(chǎn)作出有效處理，具體信息包括物料的價(jià)格、品質(zhì)、產(chǎn)量、主要特征等，這些信息變化都可能會(huì)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。有機(jī)反應(yīng)屬于可逆反應(yīng)，基于這一特征，不是所有的藥品生產(chǎn)原料都能夠按照既定反應(yīng)預(yù)期生成反應(yīng)物質(zhì)，并且不同原料配比通過(guò)化學(xué)反應(yīng)得到的產(chǎn)物及質(zhì)量也有所不同，制藥企業(yè)不能按照既定反應(yīng)方程系數(shù)投放所有原料。通常情況下選擇應(yīng)用一款價(jià)格較低、產(chǎn)量豐富的原料來(lái)提高價(jià)格較高、產(chǎn)量較低原料的轉(zhuǎn)換比，從而通過(guò)較低的技術(shù)轉(zhuǎn)移成本獲得顯著的技術(shù)轉(zhuǎn)移成果。

（2）確保設(shè)備專業(yè)性及匹配性。制藥企業(yè)首先需要確定原料藥合成工藝所需要的生產(chǎn)設(shè)備，并且與生產(chǎn)車間進(jìn)行相關(guān)性確定及模擬操作，生產(chǎn)設(shè)備的各項(xiàng)參數(shù)設(shè)置、性能及功能要求需要與具體工藝要求相匹配。提取溶劑性能則需要與生產(chǎn)工藝性能及功能要求相匹配，從而充分發(fā)揮提取溶劑的安全、環(huán)保、防腐作用。

①考慮設(shè)備與工藝的特征。很多原料藥合成工藝及提取溶劑的基本特征，決定了其對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備有著更高的性能要求，制藥企業(yè)需要通過(guò)各個(gè)反應(yīng)單元的實(shí)際反應(yīng)特點(diǎn)、對(duì)傳熱和防腐等功能的具體要求，以及藥品生產(chǎn)原料在腐蝕性、傳熱性等方面的具體特征，選擇相對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備，從而確保藥品生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)工藝的匹配性，避免出現(xiàn)生產(chǎn)設(shè)備在藥品生產(chǎn)過(guò)程中惡意損壞等問(wèn)題。例如，在2-氰基-4-吡啶羧酸甲酯合成過(guò)程中，需要以甲烷磺酸氯為脫水劑，其中涉及到了大量酸性物質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)于原料的充分洗滌，此合成反應(yīng)對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備有著較高的要求，制藥企業(yè)可以盡量選擇搪瓷、PP耐腐蝕材料制成的生產(chǎn)設(shè)備。如果制藥企業(yè)選擇了金屬材料制成的生產(chǎn)設(shè)備，在應(yīng)用過(guò)程中的酸堿反應(yīng)會(huì)溶解部分金屬物質(zhì)，從而導(dǎo)致藥品出現(xiàn)重金屬超標(biāo)的嚴(yán)重質(zhì)量問(wèn)題，一旦出現(xiàn)這一問(wèn)題，不但會(huì)浪費(fèi)大量的技術(shù)轉(zhuǎn)移和藥品生產(chǎn)成本，還會(huì)直接影響到制藥企業(yè)的行業(yè)地位，嚴(yán)重情況下可能會(huì)導(dǎo)致社會(huì)公共衛(wèi)生事件。

②注意輸送及熱傳導(dǎo)工藝。制藥企業(yè)需要科學(xué)選擇與操作單元及生產(chǎn)設(shè)備相匹配的制冷劑及加熱劑種類，可以通過(guò)在生產(chǎn)設(shè)備內(nèi)部設(shè)置排管或蛇管的方式，實(shí)現(xiàn)對(duì)于傳熱面的動(dòng)態(tài)化調(diào)整、對(duì)于反應(yīng)條件的實(shí)時(shí)化調(diào)解，使得這些參數(shù)都能夠滿足熱傳導(dǎo)工藝需求。例如，在1-(2-氟-6-(三氟甲基)芐基這一中間體合成過(guò)程中，如果選擇應(yīng)用不同的加熱方式，生產(chǎn)得到的藥品收率和純度也存在顯著差異；比如在應(yīng)用蒸汽加熱方式時(shí)，會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)釜局部區(qū)域溫度過(guò)高的問(wèn)題，增加藥品出現(xiàn)分解現(xiàn)象的概率，從而降低藥品收率和純度。

③對(duì)反應(yīng)系數(shù)進(jìn)行科學(xué)處理。制藥企業(yè)需要基于生產(chǎn)設(shè)備特征及反應(yīng)系數(shù)，確定生產(chǎn)設(shè)備的具體型號(hào)及容量，同時(shí)結(jié)合物料的基本反應(yīng)特征及具體性質(zhì)選擇攪拌器。制藥企業(yè)需要提高對(duì)于攪拌器形式、速度影響反應(yīng)規(guī)律這一問(wèn)題的重視程度，尤其是在出現(xiàn)固-液物質(zhì)非均相反應(yīng)時(shí)，需要選擇能夠滿足原料藥合成工藝的攪拌器形式，并且設(shè)置與之相匹配的攪拌速度，不同形式及攪拌速度會(huì)對(duì)藥品的產(chǎn)率及純度造成一定程度的影響。部分藥品生產(chǎn)原料在高溫條件下會(huì)出現(xiàn)降解反應(yīng)，并且溫度越高，降解效率越高，具體表現(xiàn)在放熱環(huán)節(jié)的降解效率明顯出現(xiàn)了自動(dòng)加速現(xiàn)象，導(dǎo)致原料的分散效果存在差異。例如，在1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮（分子式如圖2所示）合成過(guò)程中，為了獲得最終反應(yīng)物質(zhì)，以丙酮為精制溶劑，在實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段，通常會(huì)將物質(zhì)的熔點(diǎn)設(shè)置在187℃，但是在實(shí)際技術(shù)轉(zhuǎn)移中會(huì)將反應(yīng)物質(zhì)熔點(diǎn)設(shè)置在200℃，這樣在技術(shù)轉(zhuǎn)移結(jié)束之后，便會(huì)出現(xiàn)生產(chǎn)藥品質(zhì)量不合格的問(wèn)題。通過(guò)資料查閱、調(diào)查藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)際技術(shù)條件及藥品生產(chǎn)過(guò)程，發(fā)現(xiàn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量之所以與實(shí)驗(yàn)存在差異，是因?yàn)樯a(chǎn)設(shè)備能夠設(shè)置的實(shí)際攪拌速度與實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的運(yùn)行速度存在差異，可見(jiàn)受到現(xiàn)有技術(shù)水平的限制，制藥企業(yè)并不能實(shí)現(xiàn)對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備攪拌速度的準(zhǔn)確控制。

圖2 1-甲磺酰基-2-咪唑烷酮分子式

（3）確保驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)的專業(yè)性。驗(yàn)證人員需要具備足夠的安全意識(shí)、工藝技巧、設(shè)備操作技巧等基本知識(shí)和技能，同時(shí)還需要保持對(duì)于技術(shù)轉(zhuǎn)移的全面理解及獨(dú)特看法。有了專業(yè)的驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)，不但藥品生產(chǎn)質(zhì)量得到了保障，還為后續(xù)科研工作的展開(kāi)提供了優(yōu)秀人才儲(chǔ)備。

3.原料藥合成工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移注意事金

（1）確保生產(chǎn)作業(yè)安全程度。原料藥合成工藝應(yīng)用、藥品生產(chǎn)過(guò)程存在的安全隱患較多，例如，充氣、投料、放熱等生產(chǎn)作業(yè)，可能會(huì)導(dǎo)致泄漏、火災(zāi)、爆炸等安全事故。為了確保藥品生產(chǎn)作業(yè)的安全程度，制藥企業(yè)需要針對(duì)藥品生產(chǎn)及技術(shù)轉(zhuǎn)移制定防護(hù)措施和應(yīng)急方案，在此基礎(chǔ)上開(kāi)展對(duì)于生產(chǎn)人員的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)，確保每位生產(chǎn)人員都能夠準(zhǔn)確掌握生產(chǎn)流程及生產(chǎn)藥品特點(diǎn)。要求生產(chǎn)人員在上工時(shí)穿戴好防護(hù)裝備、做好防護(hù)措施，一旦發(fā)現(xiàn)安全問(wèn)題需要及時(shí)向上級(jí)部門(mén)匯報(bào)，并且按照制定好的應(yīng)急方案盡快處理安全問(wèn)題，從而降低安全問(wèn)題的不利影響，真正實(shí)現(xiàn)安全生產(chǎn)作業(yè)。

（2）做好廢水、廢渣、廢氣處理工作。廢水、廢渣、廢氣產(chǎn)生的環(huán)境污染危害較大，并且治理難度較高，給我國(guó)環(huán)境保護(hù)和環(huán)境治理工作帶來(lái)了較大困擾及壓力，只有從源頭上減少?gòu)U水、廢渣、廢氣的產(chǎn)生量，才能夠有效解決“三廢”污染問(wèn)題。為了做好廢水、廢渣、廢氣處理工作，制藥企業(yè)需要實(shí)現(xiàn)對(duì)于藥品生產(chǎn)原料的再回收、對(duì)溶劑的再利用，一方面能夠?qū)崿F(xiàn)環(huán)境保護(hù)目標(biāo)，另一方面能夠減少藥品生產(chǎn)成本。制藥企業(yè)需要按照規(guī)定嚴(yán)格處理易燃、易爆、劇毒危害廢物，避免危害廢物對(duì)于環(huán)境和社會(huì)造成更為嚴(yán)重的污染及影響。

4.結(jié)論

綜上所述，技術(shù)轉(zhuǎn)移是藥品生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)，主要工作內(nèi)容為進(jìn)行工藝驗(yàn)證，具有既定流程。為了確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量，制藥企業(yè)可以從保持工藝設(shè)計(jì)合理程度、做好單元反應(yīng)雜質(zhì)處理、綜合原料性質(zhì)做出調(diào)整、考慮設(shè)備與工藝特征、注意輸送及熱傳導(dǎo)工藝、對(duì)反應(yīng)系數(shù)進(jìn)行科學(xué)處理、確保驗(yàn)證團(tuán)隊(duì)專業(yè)性等方面控制好原料藥合成工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移關(guān)鍵因素，同時(shí)確保生產(chǎn)作業(yè)安全程度，做好廢水、廢渣、廢氣處理工作，生產(chǎn)出安全有效、符合標(biāo)準(zhǔn)的藥品。