基于FAERS數據庫挖掘與分析利格列汀上市后的安全警戒信號

張丹丹，羅玲

(1.遵義醫科大學第三附屬醫院，遵義市第一人民醫院，貴州 遵義 563000；2.銅仁市中醫醫院，貴州 銅仁 554300)

糖尿病(DM)屬于一種因胰島素分泌缺陷或生物作用受損而引起患者糖、脂肪和蛋白代謝紊亂的異質性疾病[1]。近30多年來，隨著人民生活水平的提高，我國糖尿病患病率顯著增加，我國糖尿病的患病率1980年為0.67%，2010年為9.70%，2015年—2017年為11.20%[2]，其中2型糖尿病(T2DM)占90.00%以上。患者患病后一旦開始服藥則需終身服藥，同時糖尿病還會引發心血管、神經、泌尿等多個系統的并發癥，病死率較高，目前糖尿病防治已寫入“健康中國2030”規劃綱要[3-4]。傳統的口服降糖藥主要有磺酰脲類、二甲雙胍、阿卡波糖等，但可能存在單用達不到治療目的的情況，磺酰脲類長期使用會造成胰島素分泌過度導致β細胞功能衰竭[3]。利格列汀為二肽基肽酶(DPP-4)抑制劑，屬于新型降糖藥，主要以原形由膽汁和腸道排出體外，是唯一極少通過腎臟排出的DPP-4抑制劑，是2型糖尿病患者唯一不需要根據肝腎功能進行劑量調整的DPP-4抑制劑[5]。

利格列汀于2011年先后在歐洲和美國上市，2013年經國家食品藥品監督管理總局批準在國內上市，雖然該藥具有良好的應用前景，但同時也存在一些安全性問題。目前針對利格列汀的安全性研究主要基于臨床試驗，針對利格列汀對其上市后不良反應報告的集中評價只有皮膚和皮下組織及泌尿系統的不良反應信號研究[6-7]，缺少對其他系統的安全性研究。不良事件報告系統(FAERS)為一種收集自發呈報藥物不良事件信息的數據庫，因數據量大、數據信息多樣且免費對外公開，常被用于藥物藥品不良事件(ADE)挖掘[8]。本研究擬使用FAERS中利格列汀的數據為研究對象，采用報告比值比(ROR)法和比例報告比(PRR)法進行數據挖掘，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源及數據處理

因利格列汀于2011年5月2日在美國上市[9]，本研究采用FAERS數據庫中2011年5月2日-2021年12月31日時間段數據(包括人口資料、ADE、報告來源、日期等內容)，導入MySQL數據庫軟件進行數據處理。因FAERS數據庫中可能存在同一患者的同一藥物ADE存在多個報告，故需刪除重復報告[10]，采用“linagliptin”“tradjenta”對應MySQL中的“drugname”字段進行檢索，篩選得到利格列汀ADE報告。

1.2 挖掘方法

采用ROR法和PRR法對利格列汀不良反應信號進行挖掘，該方法基于四格表，當目標藥物的目標不良事件報告數≥3，且95%CI下限>1時，表明目標藥物和目標不良事件之間的相關性具有統計學意義，且95%CI下限值越大，藥物與不良事件之間的相關性越強[11]。

1.3 信號分類數據及篩選

經數據清洗后，合并相同名稱ADE，刪除非ADE，并按照MedDRA的系統器官分類進行整理，其次將挖掘的信號使用首選術語(PT)進行編碼，最后篩選出有信號的PT[12]。

2 結 果

2.1 ADE上報的基本情況

經數據清洗，得到2011年5月2日—2021年12月31日藥品不良事件報告9 217 181 例，檢索得到利格列汀相關ADE報告8 666 條，其中男性占44.66%，女性占41.02%，性別不明或缺失占14.32%。嚴重ADE主要為延遲住院時間或導致患者住院(27.81%)，報告基本信息見表1。

表1 利格列汀相關ADE報告信息(n=8 666)

2.2 ADE信號檢測結果及其強度

共挖掘出個197 個藥物安全警戒信號，利格列汀前30 位安全警戒信號報告數及信號降序排列見表2。

表2 利格列汀前30位安全警戒信號報告數及信號強度降序排序

2.3 藥品安全警戒信號涉及的器官

經本研究挖掘得到的197 個藥品安全警戒信號共涉及15 個器官系統(其中主要為代謝和營養失調、胃腸系統損害、腎臟和泌尿系統疾病、中樞及外周神經系統紊亂、呼吸道和胸部及縱隔腔疾病、皮膚和皮下組織疾病等)(見表3)。ADE報告8 666 例患者，由于有的患者同時存在多個藥物不良反應，藥物警戒信號為9 030 例次。

表3 利格列汀新的藥物警戒信號(n=9 030)

3 討 論

藥物的安全性是其使用的前提，藥物警戒主要目的是預防和降低藥物的不良反應。該項研究主要在于收集并分析藥物上市后的大量藥物不良事件數據，經數據處理得到具有說服力的結論，最終增強臨床醫務人員及患者對藥品風險的警惕性，提高患者用藥安全性[13]。本研究主要對利格列汀的安全警戒信號進行挖掘和分析，以期為臨床安全用藥提供依據。

3.1 利格列汀ADE報告的基本情況

本研究發現，在利格列汀不良事件報告的人群中，男性占比略大于女性，年齡主要集中在>64～≤84 歲和>44～≤64 歲，主要原因為糖尿病患病人群主要集中在60 歲以上老年人，其患病率均接近或超過20%[4]，還可能與老年人免疫力相對中青年人低、且基礎疾病多等特點有關。利格列汀發生的嚴重ADE主要為患者住院時間延長，其次為死亡，而患者先天性畸形(0.02%)、傷殘(1.28%)和危及患者生命(4.26%)報告占比相對較低。

3.2 說明書已收錄的不良反應

本研究經ROR及PRR挖掘得到的安全警戒信號與利格列汀藥品說明書[14]中記載基本一致，主要表現為低血糖、胰腺炎、皮疹、尿路感染、咳嗽、便秘、支氣管高反應、全身剝脫性皮炎、水腫、尿酸增加、血甘油三酯升高，這同時也證實了本研究的可信度。

3.3 新的疑似ADE信號

本研究發現了179 個未在利格列汀說明書中出現的藥物警戒信號，主要涉及皮膚及皮下組織、代謝和營養失調、胃腸系統、腎臟和泌尿系統疾病、中樞神經系統、呼吸道和胸部及縱隔腔疾病、全身性損害及給藥部位損害、感染和侵襲以及實驗室檢查異常等。這警示臨床醫務工作者應關注患者使用利格列汀期間是否出現此類不良反應，并及時采取相應的臨床干預。其中未在利格列汀說明書中出現涉及的皮膚和皮下組織、腎臟和泌尿系統藥物警戒信號與目前研究報道一致[5，7]。涉及感染和侵襲系統包括生殖器感染、膿毒性休克、艱難梭菌感染、敗血癥等，可能與血糖和尿糖升高可為細菌、真菌的滋生提供“溫床”有關[15]。一項回顧性分析[9]結果顯示，患者服用利格列汀可能出現心血管事件，但心血管事件的發生率較格列美脲和伏格列波糖低。

本研究也存在一定局限性。第一，在獲取的安全警戒信號中，一部分可能為糖尿病本身病情進展或病情控制不佳導致(例如腎損傷、腳趾截肢、尿味異常等)，難以與利格列汀導致的藥物不良反應區分[15]。第二，由于FAERS無法獲得藥物的使用例次，故無法得到ADE的發生率。第三，因FAERS未對患者基礎疾病進行收錄，無法排除基礎疾病對ADE風險的影響。但由于在試驗階段會存在受試者選擇有嚴格的條件、研究人數有限、研究時間等限制，不能完整獲得藥品的安全性信息。基于FAERS大數據的安全警戒信號挖掘，為利格列汀上市后的安全性評價提供新思路，同時也補充了藥品說明書記錄之外臨床使用過程中需要注意的嚴重不良事件。