IL-2、IL-18、IL-21與病毒性肝炎肝硬化合并HIV感染AIDS病情轉歸相關性研究

郭靜

病毒性肝炎肝硬化主要是乙肝病毒、丙肝病毒進入肝組織后大量復制，導致肝星狀細胞異常激活，使組織發生炎性腫脹。人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的艾滋病（AIDS）是一種慢性傳染疾病，HIV 侵入CD4+T 細胞，引起免疫細胞減少，導致機體免疫功能受損。由于HIV 與乙肝病毒、丙肝病毒傳染路徑相似，AIDS 患者易引發病毒性肝炎，目前已有研究報道乙肝病毒、丙肝病毒與HIV 共感染情況[1]。白介素（IL）-2、IL-18、IL-21 均屬于白細胞介素家族，可介導參與機體免疫應答過程，已有研究報道以上因子可單獨用于評估病毒性肝炎或AIDS 患者病情[2，3]，但關于IL-2、IL-18、IL-21 與病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 疾病轉歸關系的研究較少。鑒于此，本研究通過檢測病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者血清IL-2、IL-18、IL-21 水平，分析其與疾病轉歸的關系。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2019年2月～2022年2月收治的95 例病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者為研究組，按照1:1 原則選擇同期95例單純病毒性肝炎肝硬化患者作為對照組。研究組中男57 例，女38 例；年齡26～50 歲，平均（38.14±4.26）歲；體質指數（BMI）18.6～26.8kg/m2，平均（21.59±2.01）kg/m2。對照組中男52 例，女43 例；年齡23～51 歲，平均（37.58±4.81）歲；BMI 18.9～27.0kg/m2，平均（22.13±1.85）kg/m2。兩組性別、年齡、BMI 比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準納入標準：病毒性肝炎肝硬化參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》診斷標準[4]，Child-Pugh 分級均為A、B 級；AIDS 參照《艾滋病診療指南第三版（2015 版）》診斷標準[5]，HIV 抗體檢測陽性。排除標準：其他原因引起的肝硬化，如酒精性脂肪肝、長期膽汁淤積、丙型肝炎等；血液疾病；惡性腫瘤；自身免疫疾病；嚴重心肝腎等器官障礙；妊娠期或哺乳期女性；精神、智力障礙；有長期飲酒史；藥源性肝臟損傷；既往有胸部手術史；凝血功能障礙者。

1.3 治療方法及疾病轉歸評估研究組治療方法：常規高效抗逆轉錄病毒治療，口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯（安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準字H20173246，規格0.3g），0.3g/次，1 次/d；口服拉米夫定（ViiV Healthcare B.V.，國藥準字H20171228，規格0.3g），0.3g/次，1 次/d；口服依非韋倫（上海迪賽諾生物醫藥有限公司，國藥準字H20163464，規格0.6g），0.6g/次，1 次/d。兩組均行保肝治療：恩替卡韋（湖南千金協力藥業有限公司，國藥準字H20140093，規格0.5mg），0.5mg/次，1 次/d。連續治療3 個月。研究組經治療后，檢查顯示HIV 病毒載量＜1000copies/ml，肝硬化改善明顯，視為預后良好；HIV 病毒載量≥1000copies/ml，且肝硬化改善不明顯或加重，視為預后不良。

1.4 血清指標檢測取兩組治療前后空腹靜脈血5ml，離心后取上清液，采用酶聯免疫吸附法檢測治療前后IL-2、IL-18、IL-21 水平。采用比濁法檢測治療前免疫功能指標IgA、IgG、IgM，免疫熒光法檢測IgE。

1.5 觀察指標①比較治療前兩組血清IL-2、IL-18、IL-21 水平。②比較治療前兩組免疫功能指標IgA、IgG、IgM、IgE。③Pearson 分析治療前血清IL-2、IL-18、IL-21 與免疫功能相關性。④比較預后良好、預后不良兩個亞組患者血清IL-2、IL-18、IL-21水平。⑤分析血清IL-2、IL-18、IL-21 水平與病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者疾病轉歸的關系。

1.6 統計學分析采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，采用Pearson 進行相關性分析，通過Logistic 進行多因素回歸分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前血清IL-2、IL-18、IL-21 水平比較治療前研究組血清IL-2、IL-21 水平均低于對照組，IL-18 水平高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前血清IL-2、IL-18、IL-21 水平比較（±s）

表1 兩組治療前血清IL-2、IL-18、IL-21 水平比較（±s）

分組nIL-2（μg/L） IL-18（pg/ml） IL-21（μg/L）研究組 951.36±0.43125.74±18.3979.45±10.98對照組 953.58±0.7298.19±13.69152.33±14.52 t 25.80111.71339.021 P＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 兩組治療前免疫功能比較治療前研究組IgA、IgG、IgM、IgE 均高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前免疫功能比較（±s，g/L）

表2 兩組治療前免疫功能比較（±s，g/L）

分組nIgAIgGIgMIgE研究組 95 4.98±0.53 16.59±2.98 3.25±0.67 0.98±0.25對照組 95 3.12±0.44 13.47±1.69 2.15±0.48 0.73±0.11 t 26.3188.87713.0088.921 P＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05

2.3 血清IL-2、IL-18、IL-21 水平與患者免疫功能相關性分析Pearson 分析結果顯示，治療前血清IL-2水平與IgG、IgM、IgE 呈負相關（P＜0.05），血清IL-18水平與IgM、IgE 呈正相關（P＜0.05），血清IL-21 水平與IgA、IgG、IgM 呈負相關（P＜0.05）。見表3。

表3 治療前各血清指標與患者免疫功能相關性比較

2.4 預后良好組、預后不良組血清IL-2、IL-18、IL-21水平比較預后不良組治療前后血清IL-2、IL-21水平均低于預后良好組，IL-18 水平高于預后良好組（P＜0.05）。預后良好組治療后血清IL-2、IL-21 水平較治療前升高，IL-18 水平較治療前降低（P＜0.05）；而預后不良組血清IL-2、IL-18、IL-21 水平治療前后比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 預后良好組、預后不良組血清IL-2、IL-18、IL-21 水平比較（±s）

表4 預后良好組、預后不良組血清IL-2、IL-18、IL-21 水平比較（±s）

注：與預后良好組比較，△P＜0.05

分組nIL-2（μg/L）IL-18（pg/ml）IL-21（μg/L）治療前治療后tp治療前治療后tp治療前治療后tp預后不良 29 0.89±0.24△0.97±0.35△1.015 0.314 158.71±28.74△149.74±20.28△1.373 0.175 62.18±10.25△68.52±13.89△1.978 0.053預后良好 66 1.57±0.23 2.34±0.40 13.557 ＜0.05 111.25±13.42 95.29±12.23 7.141 ＜0.05 87.04±12.32 105.62±17.78 6.978 ＜0.05

2.5 血清IL-2、IL-18、IL-21 水平與患者疾病轉歸的關系分析以病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者疾病轉歸情況作為因變量（預后良好=0，預后不良=1），將血清IL-2、IL-18、IL-21 作為自變量（以平均值為界，≤平均值=1，＞平均值=2），Logistic 回歸分析結果顯示，治療前后血清IL-2、IL-18、IL-21 是影響病毒性肝炎肝硬化合并HIV感染AIDS 患者疾病轉歸的危險因素（P＜0.05）。見表5。

表5 血清各指標與病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS患者疾病轉歸的關系

3 討論

病毒性肝炎與AIDS 是常見傳染病，且病毒傳播途徑相似，有10%～15% HIV 感染AIDS 患者可發生病毒性肝炎[6]。病毒性肝炎合并AIDS 患者在HIV 感染后，可引起CD4+T 細胞減少，機體免疫功能穩態被打亂，同時乙型肝炎、丙型肝炎病毒入侵肝臟，進一步加重患者病情。

IL-2、IL-21 是白介素2 家族成員，在結構上均依賴于γ 細胞受體鏈，目前已有報道顯示其在抗病毒感染、免疫重建、炎癥反應方面具有積極作用[7]。IL-2 主要是由CD4+T 細胞經受體抗原或分裂原刺激合成，并能促進細胞生長分化；也可由B細胞、NK 細胞、單核細胞合成，能夠促進細胞增殖，提高NK 細胞殺傷活性[8，9]。IL-21 是新發現的細胞因子，主要由活化CD4+T 細胞分泌產生，通過促進細胞增殖分化，在抗病毒感染、免疫調控方面起重要作用[9]。已有研究發現，在AIDS 患者血清內IL-2、IL-21 水平明顯低于健康對照者，且與CD3+、CD4+細胞數量呈正相關[10]。本研究顯示，治療前病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者血清IL-2、IL-21 水平低于對照組，提示IL-2、IL-21 可能參與病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 疾病進展。相關性分析顯示，治療前血清IL-2、IL-21與免疫功能呈負相關，推測可能是患者血清內IL-2、IL-21 水平降低，能促進CD4+T 細胞活化，減少細胞合成，導致免疫功能紊亂，進而促進疾病發生發展。

IL-18 是白介素1 家族成員，最初被稱為干擾素誘導因子，可誘導參與T 細胞、NK 細胞激活，進而參與機體抗病毒感染、增殖、免疫功能、炎癥反應等過程[12，13]。有研究發現，病毒性肝炎合并AIDS患者血清IL-18 表達水平高于單一AIDS 患者，經抗病毒治療后，患者血清IL-18 下降，且與患者病毒載量、CD4+T 細胞數量顯著相關[14]。本研究顯示，治療前病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS患者血清IL-18 水平較高，提示IL-18 可能參與病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 發生發展。相關性分析結果顯示，治療前血清IL-18 與患者免疫功能指標IgM、IgE 呈正相關，推測由于患者免疫功能降低，炎性因子大量釋放，導致血漿中IL-18 含量升高，機體保護機制被打破，促進疾病發展。經過3 個月保肝、抗逆轉錄病毒治療后，發現預后良好患者血清IL-2、IL-21 水平明顯升高，IL-18 水平則降低，而預后不良患者以上指標無顯著變化，提示血清IL-2、IL-18、IL-21 有望成為評估病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者預后的潛在標記物。而預后不良組患者治療前后血清IL-2、IL-21水平低于預后良好組，IL-18 水平高于預后良好組，且以上指標與患者疾病轉歸顯著相關，故推測血清IL-2、IL-18、IL-21 可為臨床判斷病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者疾病轉歸提供參考。

綜上所述，病毒性肝炎肝硬化合并HIV 感染AIDS 患者血清IL-2、IL-21 水平較低，IL-18 水平較高，且與患者免疫功能、疾病轉歸顯著相關，治療前檢測以上指標，可用于輔助預測該病疾病轉歸。