膿毒性心肌病的定義及診斷研究進展

崔蘭丹 楊春燕

膿毒癥及膿毒性休克作為臨床常見的急危重癥，患病率及病死率高[1]。患者在疾病進展中會出現多器官功能障礙，如累及心臟可造成不同程度的心肌損傷，稱為膿毒性心肌病（Septic cardiomyopathy，SCM），其預后較差，死亡率高達70%～90%[2]。SCM 的病理生理機制復雜，至今未明，可能涉及心肌抑制因子的釋放、腎上腺素能途徑的下調、一氧化氮和活性氧的釋放、鈣調節異常、線粒體功能障礙、冠脈微血管功能紊亂以及肌球蛋白和線粒體蛋白編碼基因的下調等多種途徑[3]。目前SCM 的定義及診斷尚無統一標準[4]，主要依靠床旁超聲心動圖及生物標志物等監測技術輔助SCM 的診斷，治療主要采用抗感染、液體復蘇、器官功能支持的療法，尚缺乏特異性的治療方式。心肌損傷的嚴重程度與膿毒癥患者的預后相關，早期診斷SCM并及時治療對縮短住院時間、降低死亡率、改善預后意義重大。現就SCM 定義、診斷相關的研究進展進行綜述。

1 SCM 的定義

早在1951年，Waisbren[5]在膿毒癥或膿毒性休克患者中首次發現了由膿毒癥引起的心肌損傷。隨著研究的不斷深入，1984年Parker 等[6]為了解膿毒性休克對患者心功能的影響，對20 例膿毒性休克患者進行血流動力學評估，發現幸存者的射血分數降低、心室擴大，這種心功能變化被認為是心肌頓抑，且在膿毒性休克發生后的7～10 天內是可逆的，而死亡者的心臟結構改變不可逆。該研究首次提出了SCM 的定義，即：在膿毒癥期間發生的左心室射血分數（Left ventricular ejection fraction，LVEF）急劇下降并伴有心室擴張。在接下來的研究中，Parker 等[7]進一步觀察到了膿毒性休克幸存者和死亡者的右心功能不全，且兩組間的表現無明顯差異。有研究也驗證了上述觀點，認為SCM 是在膿毒癥狀態下左右兩側心室的整體（收縮和舒張期）功能障礙[8]。2018年Beesley 等[4]廣義地將SCM 定義為與缺血無關的膿毒癥相關性急性心功能障礙綜合征，成為近些年研究的參考。此外，SCM還具有以下一個或多個特征，即：①心室收縮能力降低；②正常或低充盈壓力下的左室擴張；③右心功能不全和/或左心功能不全，液體反應性降低[2]。目前SCM 缺乏統一定義，使得患病率無法準確統計，也為治療及預后增加了困難，因此，迫切需要對SCM在循證醫學上進行嚴格定義。

2 SCM 的診斷

由于臨床上缺乏高敏感度和高特異性的床旁診斷工具，且患者基礎心臟功能未知，監測心功能的時機難以判斷，加之心血管系統的復雜性，臨床表現多樣，使得SCM 的診斷尚無統一標準[9]，目前主要通過患者的臨床表現、影像學檢查、生物標志物等進行綜合判斷。

2.1 臨床表現及鑒別診斷流行病學顯示，男性、年齡較小、較高的乳酸水平以及心力衰竭病史等可能是SCM 的危險因素，其中心力衰竭病史是重要的危險因素[4]。SCM 的病情發展迅速，臨床表現缺乏特異性，患者可能有不同的臨床表現，如：使用血管活性藥物后血流動力學紊亂仍無法糾正、心動過速或包括房顫在內的室上性心律失常、充分液體復蘇時血壓升高不充分、乳酸升高時血流灌注不足、混合靜脈血氧飽和度降低、超聲心動圖異常改變、心肌損傷標志物升高等[10]，其診斷還應與急性冠脈綜合征、肥厚型心肌病、擴張型心肌病等其他引起心臟功能障礙的疾病進行鑒別。因此，關注患者的臨床表現和病史尤為重要。

2.2 影像學檢查在SCM 診斷中的應用

2.2.1 常規超聲心動圖 LVEF 是超聲心動圖評價左室收縮功能的常用指標[11]，目前大多數研究診斷SCM 仍然依賴于LVEF ≤50%。但近年的一些系統回顧和薈萃分析指出[12，13]，LVEF ≤50%在幸存者與死亡者之間無顯著性差異，預測膿毒癥患者死亡率的敏感度為52%，特異性為63%，預測價值并不高。原因可能是LVEF 受前負荷和后負荷的影響，對內在的心肌功能反映有限，所以單純使用LVEF 來確診SCM 并不可靠。

2.2.2 二維斑點追蹤超聲心動圖與整體縱向應變二維斑點追蹤超聲心動圖（Two-dimensional speckle tracking echocardiography，2D-STE）是一種與角度無關、非多普勒的測量方法，通過測量心肌節段長度的變化，反映心肌功能。2D-STE 受負荷的影響較小，可同時測量局部和整體功能；同時，整體縱向應變（Global longitudinal strain，GLS）對心內膜下纖維損傷很敏感，可直接測量心肌變形。有研究指出，在膿毒性休克患者中，2D-STE 可以通過GLS 發現常規超聲心動圖所不能識別的心肌功能障礙，其敏感度高于左、右室的射血分數[14～16]。目前大多數研究以GLS ≥-15%作為定義膿毒性休克患者左心室收縮功能不全的界值，但該界值尚無統一定論[16]。由于受心尖三腔及兩腔心切面的前壁圖像干擾，使用GLS 對患者進行評估困難且耗時，近期Bazalgette 等[17]在一項前瞻性研究中發現GLS 在四腔心切面的單次測量即可發現心肌功能障礙。因此，2D-STE 是早期發現SCM 的有利工具，GLS 對SCM 的早期識別及監測亦有幫助，單獨四腔心切面GLS 可能是臨床應用的較好選擇。

2.2.3 后負荷調整的心功能 后負荷調整的心功能（Afterload-related cardiac performance，ACP）是實測心輸出量與預測心輸出量的比率。Werdan 等[18]為了評估膿毒癥患者心功能損害的程度，建立了預測心輸出量的非線性回歸模型，分析心輸出量與全身血管阻力的相關性，計算出全身血管阻力固定時的預測心輸出量值，得出了ACP，發現ACP 可量化心功能的損害，與SCM 患者的預后相關。這與Chen等[19]近期一項回顧性隊列研究的結果一致，且該研究指出ACP 降低是膿毒性休克患者第28 天死亡率增加的獨立危險因素。因此，ACP 可能是診斷SCM 的一種潛在方法，但目前相關的研究較少，仍需要更多大規模的研究進行佐證。

2.2.4 其他檢查方法 心電圖在膿毒癥心肌損傷時的變化與發生急性冠脈綜合征時的變化非常相似[20]，在SCM 中的應用無特異性；心臟磁共振成像檢查被認為是目前評估心肌收縮變形的金標準，但由于其檢查時間較長，而膿毒癥患者又存在自身條件的限制，應用并不廣泛；其他有創性檢查[21]，如冠脈造影、心室造影等技術應用于SCM 患者較少，臨床中較難實現；肺動脈漂浮導管、脈搏指示連續心排血量監測等技術無法監測心臟的舒張功能和右心功能，對SCM 的應用價值相對較小。

2.3 生物標志物在SCM 診斷中的應用

2.3.1 傳統心肌損傷標志物 SCM 發生時，心肌細胞由于缺氧、缺血損傷，游離的肌鈣蛋白（cardiac troponins，cTn）首先被釋放入血，結合的cTn 隨后入血[22]，因此，檢測cTn 濃度成為臨床反映心肌損傷的常用方式。cTn 由cTnC、cTnI、cTnT3 個亞基組成，其中，cTnT 和cTnI 對心臟損傷的檢測更為敏感[23]。B 型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）與N-末端腦鈉肽（NT-proBNP）主要存在于心室肌細胞，心室壁張力及心室充盈壓增加導致心肌損傷時，BNP 及NT-proBNP 釋放入血，可作為評估心室功能障礙的生物標志物。有研究發現許多危重疾病引起局部的心肌損傷時也可能釋放大量的cTn，單一的指標不能判斷是否發生SCM[23，24]；膿毒癥患者在病理生理變化及治療過程中心室壁張力會增加，引起BNP 與NT-proBNP 升高，加上個體水平差異及腎臟功能的影響，單一數值并不能準確評估心臟功能。在預測預后方面，杜桂彬等[22]發現cTnT 的敏感度為90.6%，NT-proBNP 的特異性為87.6%，建議采用兩種指標聯合對SCM 進行預測。于斌等[25]研究指出，cTnI、NT-proBNP 是SCM 患者預后的獨立危險因素，應加強二者的動態監測；周淑清等[26]研究表明，動態監測血清高敏肌鈣蛋白T 可反映SCM 患者的預后。所以，傳統心肌損傷標志物與膿毒癥的病情變化密切相關，但對SCM 的診斷缺乏特異性，并不是理想的診斷指標，預測預后時應強調聯合檢測及動態監測。

2.3.2 新型生物標志物 免疫反應是SCM 的一個重要病理過程，但引起心肌損傷的確切機制仍不清楚。近年來，靶向基因在疾病的早期診斷、治療和預后方面取得了顯著成果，對基因水平生物標志物的探索逐漸成為一種新的研究方向[27]。

非編碼RNA（ncRNAs）是一類不編碼蛋白質的RNA，在SCM 發展過程的基因重編程、基因調控和炎癥中起著重要作用，其種類繁多，包括微小RNA（miRNAs）、長鏈非編碼RNA（LncRNAs）和環狀RNA（circRNAs）[28]。miRNAs 是一種短的、非編碼的RNA 分子，作為基因表達的轉錄后調節因子，可參與膿毒癥的發生、發展過程，并影響預后。Wang等[29]在脂多糖誘發心肌功能障礙的小鼠膿毒癥模型中發現了miR-21-3p 的上調，且如果抑制miR-21-3p 可預防心臟功能障礙，提高小鼠生存率；還發現SCM 患者血漿中的miR-21-3p 較無心肌功能障礙的患者顯著增加，可能是SCM 的特異性預測指標；近期Guo 等[30]研究表明，miR-495 水平下降是SCM 潛在的生物標志物。然而，miRNAs 在SCM 中表達失調的分子機制仍未知。轉移相關的肺腺癌轉錄本1（MALAT1）是一種LncRNA，其突變和失調會導致免疫疾病和癌癥的發生，在SCM 中的機制尚未闡明，似乎可參與細胞死亡從而誘導心肌功能障礙。Yu 等[31]表明LncRNA MALAT1 在膿毒癥大鼠模型中上調，導致心臟炎癥和功能障礙加重；最新研究[32]也指出LncRNA MALAT1 通過結合zeste2 多梳抑制復合物2 亞基（EZH2），抑制心肌細胞活力并促進炎癥反應和氧化應激，從而使SCM 惡化。LncRNA MALAT1 可作為SCM 的潛在生物標志物，但需進一步的臨床研究數據證實。circRNAs 是新發現的內源性非編碼RNA，充當“miRNA 海綿”調節各種體液中的miRNA。在SCM中，一些circRNAs 被認為是有希望的生物標志物，如circFndc3b[33]，在心肌梗死和缺血性心肌病患者的心臟組織中顯著下調，而其過度表達具有促進心肌梗死后心臟修復和重塑的潛力，可能在治療SCM方面有一定作用。Zhang 等[34]發現circACSL1 可通過海綿化miR-8055 調節MAPK14 表達并加重心肌炎癥和損傷，可能是用于診斷和治療心肌功能障礙的有效生物標志物。

PSMD4 又稱RPN10，是一種蛋白酶體亞基，作為26S 蛋白酶體主要的泛素受體，介導泛素化蛋白質的降解，可影響大多數腫瘤疾病的發展，但在SCM 中的研究尚不足。競爭性內源RNA（ceRNA）網絡由與mRNA 共享miRNA 反應元件（MRE）的LncRNA 組成，在膿毒癥及SCM 中起調節作用。Li等[27]將SCM 中共享的差異表達基因譜（DEG）與免疫相關基因（IRGs）相結合，發現PSMD4 在SCM 患者中的表達水平顯著高于正常對照組，確定PSMD4為SCM 的免疫相關中樞基因（IRHG），認為PSMD4可能是SCM 中一種新的免疫相關生物標志物，并構建驗證了一個新的免疫相關的Thumpd3as1/miR-324-5p/PSMD4 ceRNA 網絡，有望成為SCM 新的治療靶點，但仍需進一步大樣本的研究證實。

CD14 是檢測細菌脂多糖的輔助受體，包括膜結合CD14（mCD14）以及可溶性CD14（sCD14）。作為先天免疫系統的一個組成部分，它可結合脂多糖參與病原體相關分子模式（PAMP）產生促炎反應；還可參與凋亡細胞相關分子模式（ACAMP）以非炎癥方式清除凋亡細胞。Reil 等[35]對膿毒性休克死亡患者的心臟組織進行石蠟染色和免疫組化研究，發現mCD14 和sCD14 的表面蛋白水平較對照組顯著增加，且與sCD14 相關的脂多糖水平和mCD14的細胞表達之間呈正相關，可導致嚴重的心肌損傷，認為心肌組織中存在CD14 可能是SCM 有價值的標志物，但其導致SCM 死亡的最低水平尚未明確。再者，免疫相關生物標志物基因在心肌活檢后可得到準確真實的信息，但由于危重患者病情限制，一般通過外周血獲取，這也是未來研究需考慮到的局限性。

心型脂肪酸結合蛋白（Heart fatty acid binging protein，H-FABP）是心臟中含量較高的一種特異性小分子細胞質蛋白，心肌缺血發作后不久，H-FABP 迅速釋放到血液循環中，反映心肌損傷的程度，成為近年來的研究熱點。Weng 等[36]研究發現，H-FABP 與膿毒癥的嚴重程度密切相關，H-FABP＞35.7μg/L 可能預示膿毒癥患者短期預后不良。Chen 等[37]研究表明，在眾多生物標志物中，H-FABP 對SCM 的診斷能力高于cTnI 和髓過氧化物酶 （Myeloperoxidase，MPO），具有良好的診斷價值，但單一使用H-FABP進行診斷的準確性相對較低，結合cTnI 和MPO 將有助于診斷。

MPO 是一種血紅素蛋白，具有很強的氧化活性，是細菌攻擊中性粒細胞的主要支柱之一，可能是白細胞介導的氧化反應在心臟重塑過程中起關鍵作用，MPO 也被認為是心血管疾病和膿毒癥的潛在生物標志物，對膿毒癥的診斷和預后可能有幫助。目前Chen[37]等研究表明MPO 是膿毒癥患者死亡的獨立預測因子，MPO 與H-FABP、cTnI 聯合檢測可顯著提高SCM 的早期診斷能力。然而，需要更多的研究進一步評估。

3 總結與展望

目前SCM 的定義和診斷標準尚未統一，臨床上多依賴臨床表現、影像學檢查、生物標志物進行綜合判斷。常規超聲心動圖診斷有漏診的可能，通過2D-STE 在四腔心切面單次測量GLS 可滿足對心臟功能的評估，實用性增加。對于生物標志物的選擇，一方面，傳統心肌損傷標志物與新型生物標志物的聯合使用可能是較好的選擇；另一方面，免疫相關生物標志物基因可作為未來研究的新方向。雖然SCM 在疾病早期可逆，但其發病機制尚不清楚，死亡率較高，亟待大量新的研究進行探索，闡明發病機制并規范定義和診斷，研發特異性藥物以降低死亡率，挽救患者的生命。