慢性阻塞性肺疾病與細胞衰老*

祝有陽,田苗,方成碧,劉勘,董曉燕,李納,楊春艷

1.云南中醫藥大學,云南 昆明 650500; 2.云南中醫藥大學第三附屬醫院,云南 昆明 650051

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是近年來發病率不斷上升的一種肺部疾病,其主要特征是氣流受限完全不可逆,且呈進行性發展[1]。調查發現,中國40歲以上人群的患病率為13.7%[2]?？諝庵械挠泻︻w粒物引起氣管及肺部的慢性炎癥反應、氧化應激、氣道黏液高分泌等是目前較為明確的發病機制[3-4]。近年來,研究者將細胞衰老造成的肺老化與COPD的發病密切聯系起來。隨著機體的衰老,出現細胞衰老及凋亡,導致肺部組織出現衰老的表現,再加上香煙煙霧的刺激,導致衰老肺的氧化應激增加,則可能誘發COPD的發病或加重COPD患者的癥狀[5]。

COPD屬于中醫學“肺脹”范疇,多是由于年老體衰加上肺系疾病日久,致肺氣不得斂降,肺脾腎三臟虛損,三臟功能失調又造成痰瘀互結,內伏于肺[6-8],成為新的病理產物[9-10],核心病機為 “正氣虧虛、痰瘀互結”。本文就細胞衰老對COPD的影響進行探析,討論細胞衰老與COPD的關系,為中醫基于細胞衰老治療COPD提供思路。

1 從現代醫學探討細胞衰老對COPD的影響

衰老是在生命的生殖階段結束后人體機能逐漸下降的過程[11],而細胞衰老是人體衰老的特征之一,即體細胞復制能力不可逆性喪失,體內各類細胞數量減少、功能下降[12]。衰老細胞的積累會導致氣道腺體萎縮、管壁彈性下降、小氣道萎陷等各種改變,造成小氣道阻塞,從而使肺通氣功能下降,而這些改變與COPD病理恰好契合[13-14]。研究證明,長期吸入香煙煙霧會增加氣道上皮細胞衰老標記物,分泌多種衰老相關分泌表型(aging related secretory phenotype,SASP)的炎癥蛋白[15],同時會導致促炎癥轉錄因子核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)及p16INK4a通路的激活,誘導細胞衰老和DNA損傷[16-18]。而氧化應激反應的增加,也會激活p12等衰老標志物,并釋放白細胞介素-6等促炎性介質,加速細胞衰老以及SASP反應[19],進而加速肺衰老,誘導COPD患者癥狀加重。

2 COPD與細胞衰老的關系

《靈樞·脹論》言:“肺脹者,虛滿而喘咳?！睆堉倬霸凇督饏T要略》中也具體描述了肺脹可能出現的浮腫、煩躁、目如脫等癥狀[20]。肺脹為本虛標實之證,本虛為肺氣不足,正氣虧虛,標實為復感外邪,痰瘀互結。而衰老也恰恰與“正虛”“痰瘀”關系密切。

2.1 正氣虧虛與細胞衰老老年咳喘患者,咳嗽日久,先傷肺氣,肺氣虛不勝邪,無力驅邪外出而發為COPD[21]。“脾為肺之母,腎為肺之子”,據五行相生關系,肺氣虛會出現子盜母氣,病傷及脾,致脾運化無權、生化乏源,進一步致肺氣虛衰,造成肺脾兩虛之證[22]。同時也會“母病及子”,導致腎氣衰憊,攝納功能受損,最終使肺失宣肅,腎失攝納,肺腎俱虛[23-24]。此外,COPD的發病還與宗氣關系密切。關于宗氣的描述,首見于《靈樞·邪客》:“宗氣積于胸中,出于喉嚨,以貫心肺,而行呼吸焉?！盵25]宗氣“走息道以行呼吸”“貫心脈以行氣血”,若宗氣異常,無法正常發揮其生理功能,無以滋養肺脾,則會導致肺脾腎俱虛[26],同樣會引起肺老化。

中醫多個學說闡述了衰老的病機,比如“五臟虛損致衰”“氣血不和致衰”等[27]?！秱浼鼻Ы鹨健费?“人五十以上,陽氣日衰,損與日至,心力漸退,忘前失后,興居怠惰。”[28]可見,年齡的增長是各器官組織以及細胞衰老的重要因素之一?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗费?“女子七歲,腎氣盛,齒更發長……七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也。丈夫八歲,腎氣實,發長齒更……八八……則齒發去。”[29]腎為先天之本,腎虛是人體衰老的主要原因之一[30]?！镀⑽刚摗て⑽甘⑺フ摗费?“百病皆由脾胃衰而生也?！盵31]脾為后天之本,氣血生化之源,若脾失健運,則會導致正氣不足,加速衰老進程。

COPD患者中雖然有中年人,但終歸以高齡者居多。年老體衰之人,正氣虧虛,細胞衰老隨著年齡的增長而加快,導致臟腑精氣不足,而體內臟腑虛損又會反過來加速肺衰老,逐漸影響氣道及肺功能,形成不良循環。

2.2 痰瘀互結與細胞衰老《丹溪心法·咳嗽》言:“肺脹而嗽,或左或右不得眠,此痰挾瘀血礙氣而病,礙氣而病,宜養血以流動乎氣?！盵32]朱丹溪認為,痰瘀阻塞,致使氣道不通,肺氣不利,才會出現“喘逆倚息不得臥”的癥狀,并提出應用活血化瘀法治療肺脹[33]?，F代醫家認為,COPD患者痰濁郁于肺,阻滯氣機,無以行血,血液停聚以致瘀[34];再加上正氣虧虛,臟腑精氣不足,無力推動氣血運行,致瘀血內停,妨礙津液運行,聚飲成痰,終成痰瘀交結,上壅氣道,使COPD癥狀反復[35]。因此,部分醫家治療COPD尤其是急性加重期時,會選擇活血化瘀祛痰藥物[10,33,36]。

老年患者多瘀、多痰,痰瘀交阻,塞而不通,氣血陰陽失衡,臟腑功能失調,會加速人體的衰老,因瘀致衰[37-39]。正如《靈樞·天年》云:“脈不通,真邪相攻,亂而相引,故中壽而盡也?！盵25]說明氣血脈絡不通會引起人體各個系統疾病的發生,衰老速度加快。痰濁、瘀血既是COPD發病機理之一,又是其病理產物,痰瘀互相交結,影響陰陽氣機平衡,進一步加速肺衰老,形成一個循環往復的發病過程。

細胞衰老與COPD正氣虧虛、痰瘀互結病機關系密切。之所以年老體虛之COPD的患病率高,正是因為高齡患者本就臟腑精氣虛損,加之痰瘀阻絡,進一步影響臟腑功能,使各器官組織機能下降,繼而出現細胞衰老及凋亡,機體平衡狀態被破壞,導致肺老化速度加快,造成小氣道阻塞,肺通氣功能下降,出現咳、喘、呼吸困難等癥狀。

3 中醫藥對COPD細胞衰老的干預

近年來,研究發現中醫藥有一定抗衰老作用。陳四清等[40]通過動物實驗發現,二陳湯加味可以增強COPD大鼠外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMCs)中的沉默信息調節因子2相關酶1(silent information regulator 2 homolog 1,SIRT1)的表達,保護肺功能。馬曉輝[41]通過實驗發現,冬蟲夏草提取物可以降低衰老相關蛋白p16、p21及mRNA表達,緩解COPD由香煙煙霧引起的氣道上皮細胞衰老。吳爽等[42]通過體外培養人胚肺二倍體成纖維細胞的實驗發現,發酵黃芪可抑制衰老相關蛋白細胞周期蛋白D-細胞周期依賴性蛋白激酶的表達,發揮抗細胞衰老的作用。此外,多項實驗發現,紅景天、人參、三七、當歸等中藥及其活性成分可以通過對衰老相關蛋白或抗衰老分子的調節影響細胞衰老[43-46]。

4 小結

越來越多學者認為,細胞衰老與COPD發病有一定的聯系,但具體影響過程還需進一步研究。今后應尋找靶點,從抗衰老角度論治COPD,延緩肺衰老,減少COPD急性發作次數,減輕患者癥狀,可能會成為新的切入點。