阿昔替尼結合替雷利珠單抗在一線靶向治療失敗晚期腎癌患者中的應用效果分析

陳詠峰

(麻城市人民醫院腫瘤科，湖北 黃岡 438300)

腎癌是泌尿系統常見惡性腫瘤，惡性程度高，約15%患者確診即在遠處轉移，30%手術后遠處轉移，轉移后患者5年生存率約10%[1-2]。近些年，晚期腎癌的治療取得重大進展。對于靶向藥物治療中出現進展的晚期腎細胞癌(腎癌)患者，免疫治療顯示出一定的治療效果。替雷利珠單抗是一種針對程序性死亡蛋白-1(PD-1)的免疫治療藥物，包括美國食品藥品管理局在內的多個官方機構批準替雷利珠單抗作為淋巴癌、尿路上皮癌等的二線治療[3-4]。國際上均將免疫治療聯合阿昔替尼作為晚期腎癌一線和二線及以上的治療方案，但國內缺乏PD-1單體聯合阿昔替尼用于晚期腎癌的療效數據。本研究回顧性分析我院采用阿昔替尼結合替雷利珠單抗在一線靶向治療失敗的晚期腎癌患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料：納入標準：①符合《中國臨床腫瘤學會(CSCO)腎癌診療指南2020》[5]中的診斷標準；②年齡50～65歲；③距離放療或手術時間 ≥4 w；④預計生存時間>3個月；⑤患者臨床資料完整；⑥簽署病情知情同意書。排除標準：①治療期間嚴重藥物不良反應無法忍受者；②有出血傾向或者接受溶栓治療；③血壓過高(舒張壓>90 mmHg，收縮壓>140 mmHg)；④半年內發生過動脈、靜脈血栓事件。

經我院確診的100例一線靶向治療失敗的晚期腎癌患者作為研究對象，利用隨機數字表法分為試驗組與對照組，均50例。對照組男33例，女17例，年齡55～70歲，平均(62.50±7.50)歲；病程1～5年，平均(3.00±2.00)年。試驗組男32例，女18例，年齡50～72歲，平均(61.00±11.00)歲；病程0.5～4.8年，平均(2.65±2.15)年。兩組資料差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。研究通過醫院倫理委員會批準。

1.2方法：對照組采用阿昔替尼(批準文號：H20150221，Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH生產，產品規格：5 mg*28 s)連續口服，開始劑量為5 mg/次，2次/d，根據個體安全性和耐受性調整劑量。試驗組給予聯合治療方案，阿昔替尼服用同上，替雷利珠單抗[國藥準字S20190045，勃林格殷格翰生物藥業(中國)有限公司生產]200 mg靜脈滴注，3 w/次，持續治療到腫瘤進展或因發生可能威脅生命的毒性反應退出為止。

1.3療效評定標準：治療2個周期后復查計算機斷層掃描(CT)或者核磁共振(MRI)評價療效，參照《實體瘤免疫治療療效評價標準》[6]分為：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失，部分緩解(PR)：腫瘤縮小50%以上，穩定(SD)：腫瘤面積縮小<50%或增大<25%，進展(PD)：腫瘤增大>25%或者出現新病灶，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100%，客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%。

1.4觀察指標：①治療前、治療2個周期后采集受試者外周血標本，常溫下20 min凝固，離心收集血清，用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清中腫瘤壞死因子-β1(TNF-β1)、血管內皮生長因子(VEGF)、金屬蛋白酶-1組織抑制劑(TIMP-1)、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)水平。②評價患者藥物不良反應情況。

2 結果

2.1兩組療效比較：試驗組疾病控制率、客觀緩解率均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%),n=50]

2.2兩組血清相關指標比較：治療后，試驗組TNF-β1、VEGF、TIMP-1、MMP-2均低于對照組，且兩組治療后均低于治療前水平，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 血清相關指標比較

2.3兩組不良反應比較：試驗組不良反應發癥率低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不良反應發癥率比較[n(%),n=50]

3 討論

晚期腎癌的治療進入免疫聯合治療時代，自2018年來，多項研究表明，以PD-1單抗為代表的免疫治療聯合靶向治療和舒尼替尼對照相比提高了晚期腎癌一線治療的效果[7-8]。相關研究指出，帕博利珠單抗聯合阿昔替尼治療一線晚期腎透明細胞癌的ORR59.3%，PFS為15.1個月[9]。PD-1聯合阿昔替尼和傳統的靶向治療相比顯著提高了晚期腎透明細胞癌治療的有效率，延長了PFS[10-11]。國內外腎癌診斷治療均把免疫治療聯合阿昔替尼作為晚期腎癌一線、二線及以上的治療最佳方案。

既往研究發現，TNF-β1、VEGF、TIMP-1、MMP-2水平都能較好反應腫瘤血管的形成，和惡性腫瘤發生和發展息息相關[12]。本研究結果表明，阿昔替尼和替雷利珠單抗聯合治療能有效抑制腫瘤血管形成，抑制病情發展。分析原因在于，阿昔替尼屬于抗血管生成的靶向藥物，能阻斷生成血管，減少腫瘤血供，產生抗腫瘤效果，也能逆轉腫瘤環境中的免疫抑制情況，為免疫治療奠定良好基礎[13-14]。同時使用替雷利珠單抗免疫藥物，能顯著改善和逆轉T細胞失能和衰竭，激活效應T細胞，提高其攻擊和殺菌能力，提升腫瘤對抗血管生成治療的敏感性，增加腫瘤血管正常化時間，阻止生成周邊組織微細血管，進一步提高抗血管生成的治療效果[15-16]。周莉[17]的研究指出，特瑞普利單抗聯合阿昔替尼在晚期腎癌治療中可見初步療效，不良反應可控。本研究與杜羽[18]等的研究結果相一致，進一步證實了阿昔替尼聯合免疫藥物治療中高危晚期腎癌有較高的客觀緩解率，且不良反應多可耐受。試驗組的不良反應發癥率低于對照組，且多數藥物不良反應為Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度較少。這表明聯合治療的效果優于單獨藥物的療效，且安全性更高。由于本次研究樣本量少，部分免疫相關不良反應尚未監測到，仍需要進一步隨訪并做記錄。由于樣本偏少，結果可能存在偏差，后期適當增加樣本數量，實施多樣本中心研究。

綜上所述，阿昔替尼結合替雷利珠單抗在一線靶向治療失敗的晚期腎癌患者中療效良好，在一定程度上能抑制腫瘤的增殖和浸潤，不良反應較少，可作為一線靶向治療進展后的后線治療。