免疫檢查點抑制劑單用或聯合常規化療治療非小細胞肺癌致非免疫相關不良事件的Meta分析

鐘宇科，鐘 曉，呂曉丹，楊楚欽，鐘建華

(深圳市龍崗中心醫院，廣東 深圳 518116)

根據最新的一項癌癥數據報告顯示，肺癌仍是當下人類致死率最高的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的80%～85%，主要組織學亞型包括鱗狀細胞癌以及腺癌[1]。目前，臨床上針對NSCLC的治療以手術切除以及鉑類藥物為主的化療、放療以及靶向治療。隨著近年來免疫療法的飛速發展，免疫檢查點抑制劑(ICIs)在NSCLC的免疫治療中得到較大突破，可能通過調控T細胞參與的免疫反應清除患者體內的腫瘤細胞，在一定程度上延長患者生存周期，改善預后[2]。然而，ICIs的應用可能導致嚴重不良事件(AEs)-免疫相關不良事件(irAEs)，主要涉及皮膚、消化系統、內分泌系統、神經系統以及心血管系統等[3]。其中非irAEs亦占據一定的比例，如惡心嘔吐、腹瀉、脫發以及神經系統病變等，可能對患者的預后產生負面影響，應予以重視[4]。鑒于此，本文通過對ICIs單用或聯合常規化療治療NSCLC患者所致非irAEs發生情況實施系統評價，旨在為臨床治療提供數據支持。

1 資料與方法

1.1文獻納入及排除標準:(1)均為國內外公開發表的Ⅱ期或Ⅲ期隨機對照試驗(RCT)；(2)語種為中文/英文；(3)研究對象均經病理檢查確診為NSCLC；(4)研究對象均為成年人；(5)研究組患者開展ICIs單用或聯合常規化療治療，對照組開展常規化療藥物或安慰劑聯合常規化療藥物;(6)結局指標：①治療相關AEs發生情況，且包含了irAEs以及非irAEs；②血液系統AEs發生情況，囊括所有程度的貧血、中性粒細胞減少癥以及血小板減少癥；③臨床相關癥狀發生情況，涵蓋所有程度的惡心嘔吐、腹瀉、周圍神經病變以及脫發發生率。其中②③均統計為非irAEs。文獻納入時間為2016年～2020年。

1.2文獻檢索方式:以下述4項作為關鍵詞進行文獻檢索：①NSCLC；②程序性死亡受體1(PD-1)；③程序性死亡分子配體-1(PD-L1)；④免疫療法；⑤ICIs。通過布爾邏輯算符(and，or，not)進行各個檢索詞的連接，并通過計算機檢索相關語言數據庫。其中漢語數據庫主要涵蓋萬方數據庫，CNKI中國學術期刊網，維普中文科技期刊全文數據庫，中國生物醫學文獻數據庫。外文數據庫囊括PubMed、Medline、Web of Science、Google Scholar。同時采用人工檢索完成補充。

1.3文獻篩選以及數據提取:由兩名研究人員以雙盲法完成所有納入文獻相關資料的提取，最后借助RevMan 5.2軟件實現對數據的分析，當出現分歧時通過討論解決。提取資料涵蓋第一作者、文獻出版年份、臨床試驗分期、研究樣本量、發表年份、結局指標等。

1.4文獻質量評價:納入研究的質量按照Cochrane評價手冊完成評價，主要內容涵蓋以下7個方面：①隨機順序的產生；②參與者和研究者盲法；③隨機方案分配隱藏；④結果測評者盲法；⑤其他偏倚來源；⑥選擇性報告；⑦結局數據完整性。參照改良Jadad評分法對所有納入文獻質量予以評價，1～3分記作低質量，4～7分記作高質量。

1.5統計學處理:數據分析主要是借助RevMan 5.3軟件完成，通過危險比(RR)及其95%可信區間(95%CI)描述二分類變量的結果指標。同時以I2檢驗完成異質性分析，當I2<50%，則表示無異質性，實施固定效應模型，反之，則實施隨機效應模型。檢驗水平為α=0.05。

2 結果

2.1納入文獻基本特征分析:初步檢索共獲取文獻1 461篇，排除重復文獻、綜述、病例報告以及動物實驗后，最終納入的文獻共有12項[5-16]，其中臨床試驗分期為Ⅱ期1項，Ⅲ期11項。共納入病例8 430例，研究組4 661例，對照組3 769例，發表年份2016年～2020年，所有研究均為RCT，且描述了隨機序列產生方法及分配隱藏，所有研究數據報告均無缺失。見表1。

表1 納入文獻基本特征分析

2.2兩組治療相關AEs發生率的Meta分析結果:研究組患者AEs總發生率顯著低于對照組(RR=0.85，95%CI=0.82～0.93)；研究組患者重度AEs發生率顯著低于對照組(RR=0.62，95%CI=0.48～0.73)；兩組終止治療發生率及死亡發生率對比，差異無統計學意義(P=0.253、0.775)。見表2。

表2 兩組治療相關AEs發生率的Meta分析結果

2.3兩組血液系統AEs發生率的Meta分析結果：研究組貧血總發生率顯著低于對照組(RR=0.42，95%CI=0.30～0.58)；研究組中性粒細胞減少癥總發生率顯著低于對照組(RR=0.30，95%CI=0.19～0.45)；研究組血小板減少癥總發生率顯著低于對照組(RR=0.84，95%CI=0.73～0.94)，差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血液系統AEs發生率的Meta分析結果

2.4兩組臨床相關癥狀發生率的Meta分析結果：研究組惡心嘔吐總發生總發生率顯著低于對照組(RR=0.61，95%CI=0.43～0.80)；研究組脫發總發生率顯著低于對照組(RR=0.98，95%CI=0.79～1.21)；研究組周圍神經病變總發生率顯著低于對照組(RR=0.51，95%CI=0.30～0.76)，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組臨床相關癥狀發生率的Meta分析結果

2.5敏感性分析：采用Stata15.0軟件自帶的“Metainf”命令，以總體AEs發生率作為指標完成敏感性分析。結果顯示，單用ICIs亞組中，Mok等[9]以及Rizvi等[13]研究對異質性影響明顯，除去上述兩項研究之后，各研究間的異質性改變顯著(P=0.44，I2=0)，試驗組總體AEs發生率和對照組對比仍存在顯著差異[RR=0.78，95%CI為0.75～0.8，P=0.000]。而應用ICIs聯合化療亞組內，Hellmann等[12]的研究對異質性影響明顯，除去上述研究之后，各研究間的異質性改變顯著(P=0.36，I2=10%)，試驗組總體AEs發生率和對照組對比不存在顯著差異[RR=1.01，95%CI為0.99～1.03，P=0.30]。

2.6發表偏倚分析：將總體AEs發生率作為指標進行倒漏斗圖的繪制，結果發現，單用ICIs亞組及應用ICIs聯合化療亞組與對照組比較的倒漏斗圖兩側基本對稱。經Egger檢驗發現，PICIs=0.808，PICIs+化療=0.342，將其余指標進行發表偏倚分析獲得結果均相似，提示了本研究發表偏倚概率較小。

3 討論

ICIs在多種腫瘤治療中的療效均得到不少研究報道所證實[17-19]，其可能是通過對PD-1/PD-L1以及細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)信號通路進行阻斷，繼而實現對腫瘤細胞的免疫耐受狀態予以解除，進一步發揮抗腫瘤活性。隨著近年來PD-1以及PD-L1等一系列ICIs開始被批準用于腫瘤的治療，在極大程度上改善了患者的生存周期[20-22]。特別是納武單抗以及帕博麗珠單抗因在NSCLC患者的治療中展現出較為理想的效果，已被美國FDA批準用以治療一線化療后效果欠佳的晚期NSCLC患者的治療中[23-24]。雖然，ICIs的療效較為明顯，但仍存在不容忽視的和治療相關的AEs風險。且有研究報道顯示，NSCLC患者在接受ICIs治療時，不僅存在一定的irAEs發生風險，亦發現血液系統AEs以及臨床相關癥狀等非irAEs的發生，從而在不同程度上對患者預后產生負面影響[25-26]。

本文結果提示ICIs單用或聯合常規化療治療NSCLC患者的安全性較高，有利于降低AEs發生風險，考慮原因可能和ICIs毒性相對較低有關。此外，ICIs可促進機體免疫系統的重新激活，繼而啟動腫瘤殺傷，而T細胞的過度激活會引起各種不良反應的發生，患者存在一定的血液系統不良反應發生風險[27]。而本研究結果發現，研究組貧血、中性粒細胞減少癥及血小板減少癥總發生率均低于對照組。這在既往相關研究中均得以佐證，提示了ICIs對NSCLC患者的血液系統毒性較低。究其原因，可能是本研究所納入的對照組均為接受常規化療藥物或安慰劑聯合常規化療藥物治療的NSCLC患者，其治療方案和研究組存在明顯差異，且所用藥物可能存在較為明顯的血液毒性。另外，研究組患者惡心嘔吐、脫發及周圍神經病變總發生率顯著低于對照組。這表明了ICIs致非irAEs的風險較低，充分說明了ICIs應用于NSCLC中的安全性。然而，另有研究報道發現[28]，ICIs聯合化療藥物的惡心嘔吐、腹瀉、脫發發生率明顯高于ICIs單藥治療。而本研究并未分析ICIs單用與聯合常規化療治療NSCLC患者所致非irAEs發生率的差異。這為今后的研究提供了新的方向，可能通過開展大樣本、多中心的研究，為ICIs的臨床應用提供更為充足的證據。

綜上所述，ICIs單藥或聯合化療應用于NSCLC患者中的非irAEs發生率低于常規化療藥物或安慰劑聯合化療藥物治療，值得臨床推廣應用。然而，本研究尚且存在一定的局限性： ①本研究為了獲取AEs發生率RR值，對單臂試驗進行了排除，從而可能導致研究樣本量不足。②在檢索文獻時僅限于中英文數據庫，從而可能導致其他語言的高度相關文獻未被納入。③研究并未分析納入對象種族、地區、年齡等因素對非irAEs發生風險的影響情況，從而可能導致研究結果發生偏頗。因此，本文結論仍需進一步大樣本、多中心的RCT證實。