輕度創傷性腦損傷患者日間過度嗜睡的相關危險因素

趙 強，彭 濤，魏海棠，肖 敏

(1.湖北省武漢市漢口醫院康復科，湖北 武漢 430015；2.湖北省武漢市紅十字會醫院甲乳外科，湖北 武漢 430012)

隨著城市建設和交通運輸的飛速發展，創傷性腦損傷(TBI)發生率急劇上升，目前已成為不容忽視的全球公共衛生問題[1]。TBI根據嚴重程度可分為輕度、中度和重度，75%～85%TBI病例報道為輕度創傷性腦損傷(mTBI)[2]。mTBI可導致身體、認知、情感和社交領域的持續后遺癥，其中，大約三分之一的患者表現為日間過度嗜睡(EDS)，嚴重影響了患者的生活質量、事故風險以及認知和社會功能[3]。因此，闡明其發病機制在臨床上具有重要意義。腦外傷后EDS的病理生理機制尚不清楚，但在本質上可能是異質性和多因素的[4]。此外，TBI常見的后遺癥，如疼痛、焦慮和抑郁等會影響夜間睡眠，而夜間睡眠中斷會對白天的覺醒狀態產生負面影響[5]。因此，尋找創傷后EDS發病相關的危險因素，明確其發病機制是目前亟待解決的問題。迄今為止，大多數研究側重于腦外傷后EDS的發病率、診斷和治療，關于TBI后EDS發病風險因素報道較少。因此，本文分析了武漢市漢口醫院收治的mTBI合并EDS患者，并與無EDS患者對比，尋找mTBI后EDS的潛在危險因素，以期為制定有針對性的預防和管理策略以及早期干預提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料:根據納入標準和排除標準，本前瞻性隊列研究納入2018年1月～2020年12月武漢市漢口醫院收治的mTBI患者89例，根據Epworth嗜睡量表(ESS)評分[6]是否≥10分分為EDS組62例，非EDS組27例。納入標準：①符合mTBI臨床診斷標準[7]：意識喪失<30 min，創傷后遺忘≤24 h，初始格拉斯哥昏迷量表評分為13～15分；②腦MRI未觀察到特定病變；③受傷時年齡≥18歲；④1個月≤診斷mTBI<6個月。排除標準：①受傷時年齡>65歲；②既往有頭部外傷、神經或精神疾病史；③既往或正在服用鎮靜劑;④酒精濫用；⑤書面及口語交流異常者。所有患者和健康人群均簽署知情同意書。本次研究經過本院醫學倫理委員會同意并獲得批準(批準文號：WHSHKYY-002)。

1.2研究方法

1.2.1一般資料：記錄mTBI患者的受傷時年齡、性別、學歷、婚姻狀況、職業、受傷原因、受傷后工作能力變化等一般資料。

1.2.2量表測定：采用ESS量表、匹茲堡睡眠指數量表(PSQI)[8]、視覺模擬量表(VAS)[9]、17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)[10]及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)[11]對患者進行評定。ESS總分為24分，≥10分為患有EDS[6]。PSQI量表由19個自評和5個他評條目構成，包括睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、催眠藥物和日間功能七個方面內容，每個方面按0～3等級計分，累積得分為PSQI總分，得分越高，表示睡眠質量越差。VAS總分為10分，≤3分為輕度疼痛，4分≤VAS評分≤7分為中度疼痛，VAS評分≥8分為重度疼痛。HAMA包括14個項目，采用0～4分的5級評分法，總分≤7分為正常，8～14分為焦慮傾向，≥15分為輕度焦慮，≥21分為中度焦慮，≥29分為重度焦慮。HAMD-17，亦采用0～4分的5級評分法，總分≤7分為正常，8～17分為抑郁傾向，18～23分為肯定有抑郁癥，≥24分為嚴重抑郁癥。以上量表均由2名培訓后的臨床醫師進行評定，最終分數為兩位醫師的平均分。

1.2.3睡眠-覺醒評估：手表式活動記錄儀(Actiwatch AW2，Respironics，Inc.1001)統一佩戴于手腕上，為期至少1 w，按照30 s/幀的長度，采集睡眠數據。佩戴Actiwatch的同時，同步輔以睡眠日記，記錄夜晚上床睡眠和早晨覺醒的時間以及白天午睡的頻率和持續時間。每周午睡次數≥3次，定義為頻繁午睡[12]。睡眠監測結束時填寫PSQI。Actiwatch記錄結果采用專用分析軟件，敏感度設定為中度，進行轉換和分析，包括夜間臥床時間、睡眠和覺醒持續時間，計算睡眠效率百分比(夜間睡眠時間/臥床時間×100%)。

1.3統計學分析：采用SPSS22.0統計軟件進行統計學分析。采用t檢驗、Pearsonχ2檢驗或Fisher檢驗和Wilcoxon 秩和檢驗分析mTBI后EDS與各個變量的關系，應用二元 Logistic 回歸分析其危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1EDS組和非EDS組一般資料比較：EDS組年齡18～53歲，平均(35±9)歲，非EDS組年齡23～55歲，平均(38±10)歲。兩組患者在性別、教育程度、婚姻和就業狀況等方面差異無統計學意義(P>0.050)，有可比性。但是，與非EDS組相比，EDS組中37例報告了中度至重度疼痛，并伴有明顯的焦慮和(或)抑郁癥狀，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 EDS組與非EDS患者的一般資料比較[n(%)]

2.2EDS組和非EDS組睡眠-覺醒模式比較:EDS組57例完成了睡眠監測，4例沒有持續佩戴Actiwatch，1例佩戴時間少于1 w；而非EDS組24例完成了睡眠監測，2例佩戴Actiwatch時間少于1 w，1例沒有完成睡眠日記。總體來看，兩組患者之間的夜間睡眠-覺醒模式差異無統計學意義(P>0.05)。日間午睡方面，兩組雖然在平均午睡時間和每周午睡次數差異無統計學意義(P>0.05)，但EDS組白天頻繁午睡的頻率(61.4%)高于非EDS組(37.5%)，差異有統計學意義(P<0.05)。此外，mTBI組每天睡眠時間超過8 h的患者比例和PSQI總分均高于非EDS組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 EDS組和非EDS組睡眠-覺醒模式比較

2.3mTBI后EDS的危險因素:多因素分析顯示，焦慮(HAMA評分≥15分)是mTBI后EDS患者唯一的獨立危險因素，見表3。

表3 mTBI后日間過度嗜睡危險因素的二元Logistic回歸分析

3 討論

創傷后嗜睡是一種過度嗜睡的疾病，發生在中樞神經系統創傷事件后18個月內，表現為睡眠時間過長、白天過度嗜睡或兩者兼而有之[13]。ESS是目前國際公認的一種較為簡易的嗜睡評估量表，其信度和效度較好，可以作為白天主觀嗜睡嚴重程度的評估工具[14]。本研究對mTBI患者進行了睡眠狀況調查，當采用ESS評分≥10分作為界定值時，89例患者中有62例(69.7%)被發現有主觀EDS，遠遠高于其他中大型研究[15]。推測其原因為本研究的研究對象為mTBI患者，受傷時間普遍較短。據一項縱向研究[16-17]顯示，在對TBI患者分別進行6個月和32個月的隨訪中，EDS的患病率從28%下降到12%。此外，食欲素是一種下丘腦神經肽，具有維持覺醒狀態和調節睡眠-覺醒周期等功能[18]。研究表明，急性期TBI患者的腦脊液中食欲素水平較低或無法檢測到，而6個月后可上升至正常范圍[17]。這表明EDS可能會隨著時間的推移而有所改善。本研究中，平均隨訪時間為49 d，可能為EDS的高患病率提供了一種解釋。

盡管EDS是創傷后最常見的睡眠-覺醒障礙之一[1]，但是影響其發病的危險因素和共病條件尚不清楚。本研究二元Logistic回歸結果表明，在mTBI早期階段，焦慮狀態是EDS發病唯一相關的危險因素。在EDS患者中，出現焦慮和抑郁狀態分別為60%和63%。有研究表明，焦慮和抑郁均會導致睡眠質量下降，白天更容易入睡[19]。抑郁癥患者慢波睡眠產生減少和快速眼動睡眠機制紊亂，睡眠結構發生了改變[20]，而廣泛性焦慮癥患者的夜間睡眠開始時間往往延遲[21]。此外，在焦慮程度較高的人群中，夜間覺醒更為頻繁[22]。夜間睡眠的任何變化都可能影響白天的覺醒。因此，焦慮和抑郁可能通過夜間睡眠改變的次級效應而導致TBI患者的EDS。然而，Hayley等[23]則報道了不同的研究結果，即焦慮或抑郁與EDS之間沒有關聯。這些相互矛盾的結果表明，需要進一步研究精神癥狀與EDS之間的機制關系以及焦慮與抑郁之間的差異。

雖然最終預測模型中不包括疼痛，但睡眠、疼痛和心理健康是相互關聯、相互影響的[24]。疼痛在TBI患者中非常常見，尤其是慢性頭痛[25]。Chaput等[26]研究發現在腦外傷后的前6 w，有主觀睡眠問題的個體比沒有睡眠問題的個體患頭痛的可能性高2.9倍(95%CI1.37～6.05)。Khoury 等[27]研究進一步表明，與沒有疼痛的mTBI患者相比，伴疼痛的mTBI患者表現出明顯的焦慮、抑郁和額外的睡眠變化，如在非快速眼動和快速眼動睡眠期間，額葉和前額葉β功率頻率顯著增加，這表明伴有疼痛的mTBI患者即使在睡眠時也可能處于一種相對的“覺醒”狀態，這種狀態可能會干擾睡眠的恢復功能，從而需要增加睡眠時長來補償。因此，長期的慢性疼痛可能是腦外傷后睡眠需求增加的危險因素。在臨床實踐中，應對所有的新發腦外傷后睡眠障礙患者進行疼痛評估，而不僅僅是對失眠患者。

本研究存在一定的局限性。目前評估EDS的方法分為兩類，ESS主要用于測量EDS的主觀成分，客觀評估多采用多次睡眠潛伏期測試(MSLT)。但MSLT耗時且昂貴，限制了其作為常規評估工具的使用。本研究雖然采用了方便、輕巧的手表式活動記錄儀Actiwatch，但該設備無法對睡眠進行分期，也無法同時監測其他生理指標，只適用于對睡眠節律及睡眠時間的評估。此外，本研究沒有關于參與者藥物使用的數據。由于某些藥物會影響睡眠和睡眠傾向，藥物數據的缺失會造成無法排除其影響的情況。

腦外傷后EDS是一種異質和復雜的疾病，其病理生理學機制尚不清楚。本研究結果顯示，mTBI患者EDS的患病率為40.7%。雖然與EDS相關的初始單變量因素是焦慮、抑郁、工作能力的變化和疼痛，但多變量分析中唯一的獨立危險因素是焦慮。因此，對于腦外傷后EDS患者，臨床醫生應該對患者的情緒狀態進行系統的評估和管理，從而為今后的治療和干預提供信息。