非酒精性脂肪性肝病與冠心病的相關性

王 斌，王葉寶，劉 玲，許 凱，李建民

(泰州市人民醫院心內科，江蘇 泰州 225399)

冠心病(CAD)在心腦血管疾病中十分常見，也是重要的死亡原因。近年來隨著經濟發展，中國國民不健康的生活方式以及居民人口老齡化嚴重使得CAD的發病率以及死亡率逐年上升[1]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)廣泛流行，在西方國家，一般人群酒精性脂肪肝的患病率大概為20%～30%，在肥胖或患有糖尿病等代謝綜合征的人群中其患病率則顯著上升3倍，同時這些患者的心腦血管疾病患病率也顯著上升[2]。本研究旨在探討NAFLD與CAD這兩種具有共同危險因素、類似發病人群的疾病之間的發病率及預后的相關性。從而得到NAFLD是否能提供CAD的早期預測、發病機制及為NAFLD與CAD的治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2020年1月～2020年12月在泰州市人民醫院心內科住院的疑診斷或者已診斷CAD的患者為研究對象，入選患者均需行腹部B超檢查以及冠脈造影檢查，并根據納入與排除標準，納入患者。本研究經本院醫學倫理委員會批準同意。

入選標準：①年齡20～85歲；②入院行冠狀動脈造影檢查患者，其中參加冠心病預后研究的患者為根據冠狀動脈造影影像診斷為CAD的患者；③行經腹部肝臟超聲檢查。

排除標準：①年齡<20歲或>85歲；②已經接受冠脈植入支架或者冠狀動脈旁路移植手術的術后復查患者；③長期飲酒；④嚴重腎或肝衰竭；⑤與出血有關的胃腸道疾病、血紅蛋白病或貧血；⑥丙型肝炎病毒或乙型肝炎表面抗原陽性，肝豆狀核變性；⑦全身性結締組織病或其他嚴重慢性消耗性疾病、如淀粉樣變性、腫瘤、紅斑狼瘡等；⑧吸毒史患者；⑨不同意接受CAD規范治療的患者。⑩數據不完整或者失訪。

共納入502例患者。根據冠狀動脈造影結果將其分為CAD組(n=365)與非CAD組(n=137)。

1.2方法：①詳細收集患者住院號、姓名、性別、年齡、身高、體重等人口學資料，并給予統一編號。計算體重指數(BMI)。②根據患者住院病史采集結果對患者傳統的CAD高危因素信息進行采集。③根據住院LIS系統采集患者的生化特征，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、葡萄糖(GLU)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、白細胞計數(WBC)、血小板(PLT)等。④根據PACS系統采集患者冠狀動脈造影結果，并計算Gensini評分；根據由專門的超聲科醫師負責行腹部超聲檢查，結果結合NAFLD診斷標準得到患者是否合并NAFLD。

1.3評價標準

1.3.1NAFLD診斷標準：根據2018年NAFLD的中國防治指南作為NAFLD的診斷標準：①每天飲酒量折合成乙醇<20 g(女性標準)或者>30 g(男性標準)。②排除自身免疫性肝疾病、病毒性肝炎、肝豆狀核變性以及某些能導致脂肪肝的藥物影響因素。③腹部超聲提示脂肪肝的典型表現：肝臟近場回聲彌漫性增強，回聲強于腎臟，肝臟遠場回聲逐漸衰減，可有肝內管道結構顯示不清、肝臟輕中度腫大邊緣角圓鈍、彩色多普勒顯示肝內彩色血流減少或不易顯示但肝內血管走行正常等超聲特點；重度患者肝右葉包膜及橫隔回聲顯示不清或不完整。

1.3.2CAD診斷標準：目前CAD的通用診斷金指標為冠脈造影結果冠狀動脈至少有一支或者其主要分支管腔≥50%狹窄定義為CAD。

1.3.3Gensini評分系統：CAD病變嚴重程度可通過Gensini評分系統進行量化評分。根據最新的Gensini評分計算指南[3]，除了傳統的狹窄嚴重積分，區域權重系數，引入了側支調節因子，有效防止有側支循環的復雜CAD完全閉塞病變的積分高估。通過冠脈造影圖像，如果病變導致管腔直徑縮小≥1%，則定義為狹窄病變。此外，根據在每個血管或每個血管段流向左心室的常規血流對狹窄程度進行加權，并區分左右主動脈冠狀動脈系統。根據每個病變評分在冠狀動脈中的位置，將乘數應用于該病變評分，具體取決于該部分所提供區域的功能重要性。如果一個部分完全閉塞或狹窄了99%，并接受了側支循環供血，則需要引入側支循環調節因子，在計算狹窄嚴重評分時將其減去。最終的GS是所有病變評分的總和。

2 結果

2.1基線特征：本研究502例患者，其中365例為CAD患者，137例為非CAD患者。兩組基線資料進行比較，對比住院患者兩組間CAD的危險因素。CAD組的男性、糖尿病病史、高脂血癥病史、非酒精性脂肪肝、吸煙比例較高，且差異具有統計學意義(P<0.05)；CAD組在年齡、ALT、AST、GGT、TG、肌酐(Cr)、血糖(BG)、HbA1c、WBC等指標上高于非CAD組，且差異具有統計學意義(P<0.05)；在高密度脂蛋白指標上CAD組低于非CAD組，且差異具有統計學意義(P<0.05)；兩組在高血壓病史比例、BMI、TC、LDL-C、PLT等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 住院患者CAD組與非CAD組基線資料比較

2.2CAD組與非CAD組的NAFLD患病率比較：CAD組的NAFLD患病率為45.8%，與非CAD組的NAFLD患病率(23.4%)比較，差異有統計學意義(P<0.01)。

2.3住院患者CAD危險因素的Logistic回歸分析：采用二分類多因素Logistic回歸分析，探討CAD的影響因素及影響程度。分析結果表明：相對于男性，女性更不易發展為CAD(OR=0.58<1，95%CI：0.34～0.99)，為保護因素；相對于非糖尿病，糖尿病患者更易發展為CAD(OR= 2.05>1，95%CI：1.07～3.92)，為危險因素；同理，吸煙(OR=2.70>1，95%CI：1.59～4.61)、年齡較高(OR=2.54>1，95%CI：1.60～4.03)、AST的升高(OR=2.30>1，95%CI：1.12～4.71)、BG的升高(OR=1.81>1，95%CI：1.02～3.21)、WBC的升高(OR=5.08>1，95%CI：1.90～13.55)、NAFLD(OR=2.42>1，95%CI：1.46～4.01)是患者發展為CAD的危險因素。見表2。

表2 住院患者CAD危險因素的Logistic回歸分析

2.4兩組平均Gensini評分的比較:NAFLD組的平均Gensini評分(48.00分)顯著高于非NAFLD組(33.00分)，且差異具有統計學意義(P=0.011)。

3 討論

本研究對NAFLD以及CAD的相關性進行研究，評估了NAFLD對CAD發生率和患病率以及不良預后的影響，部分學者認為的NAFLD僅作為代謝綜合征的臨床表現，和CAD均為代謝綜合征的臨床結局之一，而NAFLD以及CAD之間并無相關性。本研究在回顧性分析中發現CAD人群中NAFLD的存在率較非CAD組更高，統計分析后NAFLD為CAD的獨立危險因素；在對CAD患者的隨訪研究中被發現脂肪肝與CAD的嚴重程度有相關性，并影響CAD患者的預后；這些發現說明NAFLD和CAD的傳統危險因素一樣，作為一個可控變量，可能很大程度決定患者今后的心血管病尤其是CAD的患病風險以及預后走向。NAFLD和CAD都是多因流行病，環境因素、生活方式和遺傳因素的復雜相互作用決定了疾病的發生、發展，在危險因素、遺傳易感性和病理生理學方面NAFLD和CAD都具有明顯的相似性。胰島素抵抗是肝細胞單純脂肪變到肝炎發生的關鍵因素之一，是促進NAFLD進展的重要機制，而胰島素抵抗繼發的脂肪酸進一步蓄積、血脂水平上升，內分泌活動異常、氧化應激途徑激活，直接血糖升高對血管內皮功能的損害侵蝕都是動脈硬化的發生機制。

一項最新的研究指出：在普通人群中NAFLD的有無以及嚴重程度與冠狀動脈斑塊負荷相關，而脂肪變性的程度直接與冠狀動脈斑塊，特別是高危斑塊的風險正相關，特別是在那些年齡<65歲、男性、沒有代謝綜合征、LDL-C值較低的人群中這種正相關的關系更加顯著[4]。另一項基于非糖尿病患者的研究認為NAFLD在頸動脈內膜中層厚度、血脂異常和低脂血癥方面與較高的心血管風險顯著相關[5]。而在奧地利地區進行了一項隊列研究，其研究結果表明在預測心血管病的長期風險中，NAFLD可能作為獨立影響因素，提高其預測的準確性，因此NAFLD早期診斷可以預測長期心血管病發生率[6]。以上的研究結果說明NAFLD對心血管疾病或CAD的影響很早，可能在臨床上僅處于CAD前期表現尚未診斷CAD時NAFLD就參與了冠狀動脈粥樣硬化的發生，并且NAFLD的加重也與CAD同步，更提示這兩種疾病類似的發病機制與進程。本研究也得出了同樣的結果，NAFLD是CAD患病的獨立危險因素。這為早期發現CAD提供了一個簡便的篩查方法，為NAFLD以及CAD的防治提供了一個新思路和理論基礎。

冠狀動脈造影檢查可以直接反映血管病變的嚴重程度，在一項摒除了糖尿病高血壓等CAD高危因素的隊列研究[7]中，將患者按有無NAFLD分為兩組研究其冠脈造影的Gensini評分，發現NAFLD的存在導致該評分值上升，而且隨著脂肪變性的加重Gensini評分也顯著升高，這提示祛除了糖尿病、高血壓等CAD的傳統高危因素的影響，NAFLD仍與冠脈血管狹窄輕重程度相關，也是冠脈血管狹窄輕重的預測因子。因為高Gensini評分往往意味著更復雜的冠脈病變，很多研究人員更是把Gensini高積分與CAD可能的不良預后直接劃等號，這也意味著非酒精性脂肪肝可能與CAD的不良預后相關。但有學者[8]指出NAFLD、內臟脂肪厚度與CAD發病以及Gensini評分呈顯著正相關。本研究結果顯示，NAFLD組的Gensini評分較對照組顯著升高，提示NAFLD是CAD患者冠脈病變嚴重性的獨立預測因子，這意味著可以引入腹部B超的檢查來輔助判斷CAD患者的疾病嚴重性，為是否進一步行冠狀動脈造影檢查提供一個可能的臨床依據。

近年來的研究認為NAFLD患者的心腦血管死亡率超過肝臟相關死亡率，而其中最主要是缺血性心臟病引起的相關并發癥[9]。在一項急性心梗與NALFD的研究中，對心肌梗死患者肝脂肪變性進行嚴重程度分級，結果發現心肌梗死患者的院內死亡率以及出院后死亡率均與NAFLD的嚴重程度正相關[10]。目前大多數研究的結果認為NAFLD與CAD風險增加獨立關聯，這里的CAD風險包括患病率、病情嚴重程度，也包括全因死亡以及心血管相關死亡，有趣的是這種關聯性在亞洲人群中更加明顯，而在歐洲人群中則存在爭議，這可能與不同人種之間基因多樣性所致[9]。

本研究也存在一些局限性：首先，本研究使用了腹部超聲診斷脂肪肝，在精確性上較脂肪肝的金標準肝活檢差，因此可能存在高估或者低估NAFLD的發病率；第二，本研究納入的病例是疑診或者確診CAD的患者，其CAD的危險因素較多，不能完全除外傳統危險因素對最終結果的影響，而且NAFLD以及CAD都是多基因調控且受環境因素影響的多因素疾病，在不同地區不同人種的其發病率以及病死率均不同，所以此研究結果對其他人種、種群并不能確定其指導意義。

總之，本研究表明，NAFLD與CAD存在相關性，是CAD發病以及不良預后的獨立危險因素。因此對于NAFLD患者應在早期監測相關臨床指標評價NAFLD的疾病嚴重性，并結合其他CAD危險因素，早期評估其CAD的風險，還可以通過減少在兩種疾病過程中重疊的某些風險因素(如超重、久坐、高脂飲食行為)來實現這一目標，以幫助改善整體代謝健康狀況并減輕疾病負擔。