食管癌術(shù)后調(diào)強放療劑量預(yù)測及自動計劃研究

王文成,周解平,張 朋,吳愛林,吳愛東,

食管癌具有預(yù)后性較差，高發(fā)病率，高死亡率等特點，嚴重威脅我國居民健康和生命安全[1]，而調(diào)強適形放射治療(intensity modulate radiotherapy, IMRT)在提高靶區(qū)適形度和劑量均勻性的同時，更能有效降低靶區(qū)周邊正常組織的照射劑量，目前已成為食管癌治療的主要技術(shù)手段之一。但在調(diào)強放療計劃設(shè)計過程中，放療物理師需憑借個人經(jīng)驗反復(fù)調(diào)整目標函數(shù)并不斷優(yōu)化以期獲得最優(yōu)計劃，其設(shè)計過程費時、費力，且人為主觀不確定性較大，極大地降低了計劃設(shè)計效率和放療效果[2-3]。近年來有學(xué)者基于深度學(xué)習(xí)方法對前列腺癌、乳腺癌和直腸癌等腫瘤調(diào)強放療計劃的自動設(shè)計方法開展研究并取得一定成果[4-6]，而該研究正是利用構(gòu)建的3D U-Res-Net[5]深度學(xué)習(xí)預(yù)測模型和飛利浦pinnacle316.2計劃系統(tǒng)中的Auto-Plan自動計劃模塊[7]對食管癌術(shù)后病例分別進行三維劑量分布預(yù)測及調(diào)強自動計劃設(shè)計，并分別與人工計劃結(jié)果進行劑量學(xué)比較，以探討Auto-Plan自動計劃對食管癌術(shù)后IMRT臨床劑量學(xué)優(yōu)勢及3D U-Res-Net模型的預(yù)測精度。

1 材料與方法

1.1 食管癌患者IMRT計劃選取取中上段食管癌術(shù)后IMRT計劃共110例，患者年齡42～82歲，中位年齡65.5歲，胸部CT增強等影像資料提示均無陽性淋巴結(jié)?；颊卟捎醚雠P位和體部熱塑面膜固定，放療大孔徑CT(GE Discovery RT 590)掃描獲取患者CT影像數(shù)據(jù)，掃描層厚為2.5 mm。IMRT計劃靶區(qū)處方劑量為95%計劃靶區(qū)體積(planning target volume, PTV)50 Gy/25次；危及器官(organs at risks, OARs)劑量限量為：心臟V30<40% ,V40<30%，Dmean<26 Gy；雙肺V30<20%,V20<20%,V5<55% ,Dmean<13 Gy；脊髓Dmax<45 Gy。IMRT計劃均使用飛利浦計劃系統(tǒng)(pinnacle316.2)進行6 MV X線五野共面設(shè)計，所有計劃劑量參數(shù)均滿足上述要求，并都經(jīng)過主任物理師審核確認。

1.2 深度學(xué)習(xí)模型數(shù)據(jù)訓(xùn)練與處理從110例IMRT計劃中隨機選取20例為測試集，同時也作為深度學(xué)習(xí)預(yù)測模型、Auto-Plan計劃與人工計劃劑量學(xué)橫向?qū)Ρ仍囼瀸ο螅Ｓ?0例計劃數(shù)據(jù)按照8 ∶1比例分為訓(xùn)練集和驗證集輸入構(gòu)建的3D U-Res-Net深度學(xué)習(xí)模型中，采用九折交叉驗證方式進行訓(xùn)練，最終獲得9個預(yù)測模型，選取最優(yōu)模型對測試集行三維劑量分布預(yù)測。模型訓(xùn)練的IMRT計劃數(shù)據(jù)處理如下：采用自編Python程序提取計劃的CT影像、OARs結(jié)構(gòu)、三維劑量分布和適形射束等信息，并將這些數(shù)據(jù)信息都裁剪為大小128×128×128、分辨率為2.5 mm×2.5 mm×2.5 mm的三維矩陣；最終上述7類信息的三維矩陣以128×128×128×7的形式作為輸入，IMRT劑量的三維矩陣以128×128×128×1的形式輸出。

1.3 IMRT計劃設(shè)計

1.3.1人工計劃設(shè)計 測試集的人工IMRT計劃采用五野共面照射，直接子野優(yōu)化(direct machine parameter optimization，DMPO)[7]設(shè)計，物理師根據(jù)目標計劃的靶區(qū)形狀和位置信息憑個人經(jīng)驗確定射野方向和優(yōu)化目標函數(shù)，該計劃設(shè)計過程不限制設(shè)計時間，但為模擬日常放療物理師繁雜的工作狀態(tài)，該物理師須憑個人經(jīng)驗確定當前計劃設(shè)計是否已滿足臨床劑量限值和治療需求后，不再進行多余優(yōu)化操作并經(jīng)主任物理師審核確認。

1.3.2自動計劃設(shè)計 物理師基于自動計劃引擎(auto-planning engine，APE)[8]的優(yōu)化方法運行Auto-Plan自動IMRT計劃模塊。為避免其他不確定因素的影響，自動計劃的等中心點、靶區(qū)處方劑量、機器優(yōu)化參數(shù)、射野射束信息和OARs限量均與人工計劃相同，且該模塊會根據(jù)靶區(qū)與OARs的重疊程度自主設(shè)定OARs優(yōu)先級及優(yōu)化目標函數(shù)，在滿足PTV劑量的同時盡可能的降低OARs的受射劑量，最后根據(jù)計算結(jié)果中劑量冷、熱點區(qū)域,將其添加為新的目標函數(shù),反復(fù)優(yōu)化和調(diào)整，直至得到滿足處方要求的調(diào)強計劃。

1.4 計劃評估

1.4.1深度學(xué)習(xí)預(yù)測模型精度評估 采用戴斯相似系數(shù)(dice similarity coefficient, DSC)和豪斯多夫距離(Hausdorff distance, HD95)[5，9]評估預(yù)測值與測試集之間的三維等劑量面相似性程度，以評估深度學(xué)習(xí)預(yù)測模型的精準度，具體公式如下：

(1)

H(A,B)=max{h(A,B),h(B,A)}

(2)

其中，Sp和Sc分別表示預(yù)測和測試集計劃三維等劑量面，Sp∩Sc表示兩種計劃等劑量面重疊部分的體素個數(shù)，Sp∪Sc表示總體素個數(shù)，DSC值介于0～1，本研究計算劑量范圍為1～50 Gy，間隔為1 Gy，且DSC值越大，表明兩個樣本的重合度越高。HD(A,B)是單向距離h(A,B)和h(B,A)中較大的一個，它表示兩個點集之間的最大失配距離，h(A,B)表示A集合的任一點到B集合任意點最小距離集中的最大值，HD越小，表示樣本A與樣本B重合度越高，即三維等劑量面符合度越好。本研究取HD最大值的第95百分位數(shù)，即HD95，劑量計算范圍為20～50 Gy,每隔5 Gy取一等劑量面計算相應(yīng)的HD95。

1.4.2劑量學(xué)參數(shù)評估 所有IMRT計劃的PTV和OARs均滿足劑量限值要求。采用自編Python程序提取上述三組計劃的劑量學(xué)數(shù)據(jù)，并比較PTV劑量學(xué)參數(shù)：D2、D50、D98(Di表示i%體積的PTV受照劑量)、平均劑量Dmean以及靶區(qū)的均勻性指數(shù)(homogeneity index，HI)和適形度指數(shù)(conformity index，CI)；危及器官劑量學(xué)參數(shù)：心臟V30、V40(Vi表示接受iGy劑量的器官體積百分比)和平均劑量Dmean；雙肺V30、V20、V5和Dmean；脊髓最大劑量Dmax。其中HI指數(shù)和CI指數(shù)[10]具體計算公式如下：

HI=(D2-D98)/D50(3)

CI=(Vpref/Vp)×(Vpref/Vref) (4)

式中Vpref表示PTV和參考等劑量線覆蓋區(qū)域的重疊部分，Vp表示PTV體積，Vref表示參考等劑量線覆蓋區(qū)域的全部體積。CI指數(shù)取值范圍為0～1，數(shù)值越大表示PTV適形度越好；而HI指數(shù)越小，表示PTV劑量均勻性越好。

2 結(jié)果

2.1 深度學(xué)習(xí)預(yù)測模型精確度評估圖1為最優(yōu)預(yù)測模型對測試集劑量預(yù)測的dice系數(shù)。結(jié)果顯示：除個別病例在50 Gy處dice系數(shù)低于0.9外，其余均在0.9以上，且平均dice系數(shù)大于0.92，在40 Gy以下時平均dice系數(shù)可達到0.95以上，等劑量面的平均HD95為0.58～0.62 cm，見圖2。

2.2 劑量學(xué)參數(shù)比較三組計劃的PTV和OARs劑量學(xué)參數(shù)比較見表1。Auto-Plan計劃的靶區(qū)CI，心臟V30、V40、Dmean，雙肺V5、V20、Dmean，脊髓Dmean與人工計劃相應(yīng)參數(shù)相比差別不大(P>0.05)，但Auto-Plan計劃其他劑量參數(shù)明顯優(yōu)于人工計劃且靶區(qū)均勻性更好。深度學(xué)習(xí)預(yù)測模型中雙肺V20、V30、Dmean劑量學(xué)參數(shù)明顯低于人工計劃相應(yīng)結(jié)果(P<0.05)且V5也偏低，但在靶區(qū)均勻性和脊髓Dmax保護方面人工計劃優(yōu)勢明顯。該研究對于以上計劃設(shè)計，深度學(xué)習(xí)預(yù)測模型訓(xùn)練需要一周左右，但預(yù)測模型對食管癌術(shù)后IMRT計劃劑量預(yù)測所花費時間僅需數(shù)秒，而Auto-Plan對測試集計劃設(shè)計平均耗時約15 min。

圖1 20例測試集病例預(yù)測與原計劃等劑量面dice系數(shù)(紅實線為平均值)

圖2 20例測試集病例預(yù)測與原計劃等劑量面HD95

2.3 三維劑量分布及DVH圖比較從測試集中隨機選取1例病例，采用Python中的matplotlib庫分別顯示其三組計劃的三維劑量分布及其差異、PTV和OARs的DVH曲線(圖3和圖4)。就選取的病例而言，三者的三維劑量分布差異性較小且PTV及OARs的DVH曲線具有較好的吻合度。

3 討論

本研究采用構(gòu)建的3D U-Res-Net深度學(xué)習(xí)預(yù)測模型與Auto-Plan自動計劃分別對食管癌術(shù)后IMRT計劃進行相應(yīng)處理，并將所得結(jié)果分別與人工計劃進行劑量學(xué)差異研究。結(jié)果表明，所構(gòu)建的深度學(xué)習(xí)預(yù)測模型對食管癌術(shù)后IMRT計劃三維劑量預(yù)測具有較好的精確度，而Auto-Plan模塊應(yīng)用于食管癌IMRT計劃設(shè)計時，不僅耗時較短，人為不確定因素干擾較少，更能夠讓OARs的受射劑量在滿足臨床要求的同時實現(xiàn)更好的靶區(qū)劑量均勻性。但本研究中測試集人工計劃設(shè)計旨在模擬日常放療物理師繁忙的工作狀態(tài)，計劃設(shè)計時僅考慮計劃能否達到臨床實際治療要求即可，沒有對患者調(diào)強計劃進行反復(fù)深度優(yōu)化，故而不能反映Auto Plan的優(yōu)化深度。

與基于APE優(yōu)化方法的Auto-Plan相比，研究所構(gòu)建的3D U-Res-Net深度學(xué)習(xí)模型采用卷積神經(jīng)U-Net網(wǎng)絡(luò)[11]和殘差網(wǎng)絡(luò)(Residual-Net)[12]相結(jié)合方式，以醫(yī)院大量IMRT放療計劃病例數(shù)據(jù)作為依托，經(jīng)由深度學(xué)習(xí)訓(xùn)練得到預(yù)測模型。預(yù)測結(jié)果顯示，人工設(shè)計計劃在肺組織劑量上可能仍有一定的劑量節(jié)省空間，但在PTV均勻性和脊髓Dmax保護方面預(yù)測模型略有不足。脊髓Dmax相對劑量比人工計劃偏高約2.5%，但仍滿足臨床處方劑量要求，脊髓Dmax出現(xiàn)偏高原因可能是由于計劃中脊髓結(jié)構(gòu)區(qū)域較小，劑量特征提取困難所致，而PTV均勻性較差可能是中上段食管癌靶區(qū)自身長度較長，模型本身對劑量特征學(xué)習(xí)不完善所致，后期研究將予以針對性完善。

表1 20例測試集三組計劃劑量學(xué)比較

圖3 隨機選取1例測試集病例三組計劃的三維劑量分布進行比較

圖4 隨機選取1例測試集病例三組計劃的PTV及危及器官DVH曲線比較

近年來，國內(nèi)外研究者對自動計劃研究成果頗多[13-15]，但當前商用自動計劃系統(tǒng)均是基于系統(tǒng)自身嵌入的軟件模塊或由第三方程序?qū)崿F(xiàn)，對于其他研究人員自主設(shè)計的自動計劃設(shè)計程序具有一定的排他性，故可移植性較差[16]。本研究中建立的3D U-Res-Net模型預(yù)測的三維劑量分布目前雖只能作為放療物理師計劃設(shè)計參考，但對于自動計劃系統(tǒng)的研發(fā)具有一定的臨床指導(dǎo)意義。相對于Auto-Plan在PTV與OARs之間尋求最優(yōu)解平衡的方法以及人工計劃設(shè)計中在OARs限值滿足處方劑量要求的情況下尋求靶區(qū)最優(yōu)解方法，深度學(xué)習(xí)方法依據(jù)醫(yī)院既往大量IMRT計劃數(shù)據(jù)進行反復(fù)的劑量特征學(xué)習(xí)，對腫瘤PTV及OARs存在不同解剖結(jié)構(gòu)位置關(guān)系的計劃實施最優(yōu)預(yù)測，具有預(yù)測耗時短，無任何人為因素干擾等特點，已廣泛用于自動計劃系統(tǒng)研發(fā)，但如何在當前的劑量預(yù)測結(jié)果基礎(chǔ)上進行深度優(yōu)化，得到更優(yōu)計劃預(yù)測結(jié)果是下一步研究需要關(guān)注的問題。