廣東省東莞市4家綜合醫(yī)院患兒圍術(shù)期質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防用藥合理性評價*

解 燕，彭 昊，朱永坤，李偉勛，袁志輝，李 健

（1．廣東省東莞市松山湖中心醫(yī)院，廣東 東莞 523326；2.廣東省東莞市東部中心醫(yī)院，廣東 東莞 523570；3.廣東省東莞市茶山醫(yī)院，廣東 東莞 523378；4.廣東省東莞市濱海灣中心醫(yī)院，廣東 東莞 523899）

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）為臨床常用制酸藥[1］，一直被認(rèn)為是使用相對安全的藥物，但隨著其大量使用，近幾年新的嚴(yán)重不良反應(yīng)報道明顯增加，且更易發(fā)生于兒童。WANG等[2］針對瑞士兒童的全國性隊列研究顯示，既往PPI的使用會明顯增加兒童哮喘的風(fēng)險；FREEDBERG等[3］研究發(fā)現(xiàn)，青少年使用PPI會顯著增加骨折風(fēng)險。國內(nèi)外兒科專家對兒童使用PPI一直持謹(jǐn)慎態(tài)度，2019年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會臨床藥理學(xué)組發(fā)布《兒童質(zhì)子泵抑制劑合理使用專家共識（2019年版）》[4］，明確了兒童PPI治療性應(yīng)用與預(yù)防性應(yīng)用的適應(yīng)證、用藥方法等，但綜合醫(yī)院兒童圍術(shù)期預(yù)防性使用PPI濫用現(xiàn)象仍較嚴(yán)重，國內(nèi)缺乏對此現(xiàn)象深入分析的報道。在此，擬對東莞市4家綜合醫(yī)院兒童圍術(shù)期PPI預(yù)防性使用情況進(jìn)行調(diào)查及分析，旨在規(guī)范兒童PPI的使用，規(guī)避用藥風(fēng)險。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究方法，通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）收集東莞市4家綜合醫(yī)院（其中三級甲等2家，包括松山湖中心醫(yī)院、濱海灣中心醫(yī)院；二級甲等2家，包括東部中心醫(yī)院、茶山醫(yī)院）2020年7月1日至9月30日在院且行擇期手術(shù)患兒（年齡＜18歲）的病歷，圍術(shù)期均預(yù)防性應(yīng)用PPI，且病歷與手術(shù)資料完整、住院時間不少于3 d；排除未進(jìn)行手術(shù)（包括進(jìn)行有創(chuàng)操作）、PPI作為治療用藥（用于胃十二指腸潰瘍、消化道出血、幽門螺桿菌感染等）、臨床醫(yī)師認(rèn)為有PPI使用禁忌證等情況的病歷，最終納入有效病歷284份，涉及患兒284例。

1.2 方法

查閱病歷及醫(yī)囑，按提前設(shè)定的表格逐項填寫患兒信息：1）基本情況，包括患兒的性別、年齡、科室、主要診斷。2）手術(shù)情況，包括手術(shù)名稱及其操作持續(xù)時間。3）PPI使用情況，包括藥品名稱、用法用量、溶劑、療程。雙人錄入、核對病例資料信息。根據(jù)《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2020年版）、《兒童質(zhì)子泵抑制劑合理使用專家共識》（2019年版）[4］及藥品說明書，從適應(yīng)證、遴選藥品、給藥途徑、用法用量、溶劑及療程等方面點(diǎn)評醫(yī)囑的合理性，并記錄不合理原因。

1.3 兒童預(yù)防應(yīng)激性黏膜病變（SRMD）指征

符合以下一項高危情況者可預(yù)防性使用PPI：機(jī)械通氣超過48 h；凝血功能障礙，服用抗凝或抗血小板藥物；原有消化道潰瘍或出血病史；嚴(yán)重顱腦、頸脊髓損傷；嚴(yán)重?zé)齻?yán)重創(chuàng)傷、多發(fā)傷；慢性肝臟疾病或急性肝功能衰竭；急性腎功能衰竭或接受腎臟替代治療；急性呼吸窘迫綜合征；心腦血管意外；膿毒癥、敗血癥；休克或持續(xù)低血壓；嚴(yán)重心理應(yīng)激，如精神創(chuàng)傷等；各種困難、復(fù)雜手術(shù)。若符合以下兩項者也可預(yù)防用藥：重癥監(jiān)護(hù)室住院時間＞1周；大劑量使用糖皮質(zhì)激素（氫化可的松劑量＞250 mg/d）；糞便隱血持續(xù)時間＞3 d；合并用非甾體抗炎藥（NSAIDs）。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

284例患兒中，男173例（60.92%），女111例（39.08%）。患兒年齡1～17歲，中位年齡13.3歲。

2.2 PPI不合理使用類型

全部病例均存在不合理用藥，主要表現(xiàn)為無適應(yīng)證用藥（均為用于預(yù)防SRMD），其次為給藥途徑不合理等。詳見表1。

表1 PPI不合理使用類型分布（n=284）Tab.1 Distribution of irrational use types of PPI（n=284）

2.3 PPI使用品種

258例患兒使用1種PPI（90.85%），26例使用2種PPI（9.15%）。共涉及4個PPI品種，以奧美拉唑（靜脈滴注）為主。詳見表2。

表2 PPI使用品種分布（n=310）Tab.2 Distribution of different types of PPI（n=310）

2.4 PPI用藥時機(jī)及療程

PPI的給藥時機(jī)主要為術(shù)后（258例，90.85%），其余為術(shù)前（26例，9.15%）；PPI用藥療程1～22 d，中位療程3.14 d。

2.5 PPI不合理使用科室

涉及科室以骨科不合理使用PPI情況較嚴(yán)重，其次為耳鼻咽喉科。詳見表3。

表3 PPI不合理使用科室分布（n=284）Tab.3 Distribution of departments in unreasonable use of PPI（n=284）

3 討論

3.1 總體情況

圍術(shù)期預(yù)防性使用PPI是藥物濫用的重災(zāi)區(qū)，馬志會等[5］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，某院外科系統(tǒng)圍手術(shù)期PPI不合理使用率達(dá)70.80%，以給藥頻次超標(biāo)、無適應(yīng)證用藥及術(shù)后療程過長較多見。目前對圍術(shù)期PPI不合理使用的研究多已排除兒童（＜18歲），但該人群應(yīng)得到更多關(guān)注。本研究結(jié)果顯示，納入醫(yī)院患兒圍術(shù)期PPI預(yù)防性應(yīng)用均不合理，且以預(yù)防SRMD占比最大。SRMD是機(jī)體在嚴(yán)重創(chuàng)傷（如顱腦損傷、創(chuàng)傷性休克等）、復(fù)雜手術(shù)（如器官移植、手術(shù)時間＞3 h等）、危重疾病等嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)下因內(nèi)臟血流灌注不足或胃腸道黏膜缺血而導(dǎo)致的急性消化道黏膜糜爛、潰瘍、出血等，PPI因能迅速改變胃內(nèi)酸性環(huán)境而用于預(yù)防SRMD。本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，除少數(shù)病例具備嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)時間＞3 h、大劑量糖皮質(zhì)激素合并NSAIDs的危險因素，有預(yù)防性使用PPI指征外，絕大多數(shù)患兒無合并癥且手術(shù)級別均為一、二級，較簡單（如扁桃體切除術(shù)、骨折內(nèi)固定術(shù)等），手術(shù)時間不超過3 h，出血量少，術(shù)后當(dāng)天可恢復(fù)飲食，不具備SRMD的高危因素。之所以普遍使用PPI預(yù)防，分析原因可能為，1）部分外科醫(yī)師誤以為手術(shù)也是應(yīng)激源之一；2）綜合醫(yī)院外科收治患者以成人為主，醫(yī)師對患兒童病理生理及相關(guān)指南了解甚少，過度恐懼兒發(fā)生SRMD；3）外科醫(yī)師未準(zhǔn)確掌握相關(guān)指南及PPI藥物知識，導(dǎo)致PPI因臨床極少觀察到其不良反應(yīng)而一直被認(rèn)為相對安全而廣泛使用。

3.2 品種選擇

由于兒童的解剖、生理和生化功能，尤其是肝、腎、神經(jīng)和內(nèi)分泌功能與成人差異很大，且藥物效應(yīng)動力學(xué)和藥物代謝動力學(xué)有其自身規(guī)律，導(dǎo)致PPI在兒童中研究證據(jù)不夠充分，國內(nèi)所有PPI藥品說明書均未規(guī)定可用于患兒。美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)PPI僅限于患兒短期治療癥狀性胃食管反流和食管炎。雖然國內(nèi)外藥品說明書均未提及PPI在兒童圍術(shù)期使用，但大量研究已證實PPI可減少具有SRMD危險因素患者的出血風(fēng)險。一項Meta分析顯示，預(yù)防性使用PPI可明顯降低有SRMD風(fēng)險危重患者的臨床出血率[6］。奧美拉唑在兒童臨床使用經(jīng)驗較多，因此《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2020年版）》僅推薦其用于兒童。本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，患兒圍術(shù)期用藥以奧美拉唑為主；其他PPI中雷貝拉唑使用最多，這與譚建中等[7］對成人圍術(shù)期PPI研究的結(jié)果相符，表明在PPI選擇方面，外科醫(yī)師未留意藥品說明書中對兒童用藥的標(biāo)注，常超藥品說明書用藥，存在極大的醫(yī)療風(fēng)險。本調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)，85.16%的患兒預(yù)防性使用PPI時首選注射劑，而絕大多數(shù)患兒術(shù)后當(dāng)天即恢復(fù)飲食，這違背了能口服不給予注射的兒童合理用藥基本原則。

3.3 用法用量

兒童用藥劑量應(yīng)按藥品說明書推薦的兒童劑量，根據(jù)兒童體質(zhì)量或體表面積計算[8］。PPI藥品說明書未推薦兒童圍術(shù)期預(yù)防用藥的劑量，查閱國內(nèi)外指南，參照兒童消化性潰瘍、慢性胃炎的治療劑量，對于嚴(yán)重創(chuàng)傷、高危因素患兒的應(yīng)激性潰瘍預(yù)防，建議奧美拉唑0.6～0.8 mg/kg，每8 h或12 h 1次，靜脈給藥。本研究中，≤3歲兒童用量固定為10 mg（每日1次），4～6歲用量為20 mg（每日2次）或40 mg（每日1次），未按兒童體質(zhì)量調(diào)整劑量及給藥頻次，單次用藥劑量過大，不良反應(yīng)風(fēng)險增加，同時，用藥頻次不足導(dǎo)致抑制胃酸分泌時間不足，無法保證胃內(nèi)pH≥4的時間。

3.4 用藥時機(jī)及療程

PPI預(yù)防SRMD的目標(biāo)是控制胃內(nèi)pH≥4，對于嚴(yán)重創(chuàng)傷、重癥患兒，應(yīng)在危險因素出現(xiàn)后予靜脈注射或滴注，對擬行重大手術(shù)或兼具危險因素的擇期手術(shù)患兒，若存在SRMD危險因素，可在術(shù)前口服或靜脈應(yīng)用抑酸藥，以提高胃內(nèi)pH，預(yù)防SRMD。本研究中發(fā)現(xiàn)，存在SRMD危險因素的兒童手術(shù)絕大多數(shù)為擇期手術(shù)，本應(yīng)在術(shù)前給藥，但實際超9成為術(shù)后給藥，會嚴(yán)重影響預(yù)防用藥效果。美國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會（ASHP）指南認(rèn)為，患者的高危因素解除后即可停藥，本研究中PPI使用療程最長者（22 d）為1例因車禍致多發(fā)性骨折的患兒，入院后因具備SRMD危險因素（嚴(yán)重創(chuàng)傷、多發(fā)傷）開始預(yù)防性使用奧美拉唑注射劑，入院第2天行多發(fā)性骨折內(nèi)固定術(shù)，手術(shù)時長為565 min，術(shù)后續(xù)用，入院第5天患兒一般情況好且開始全流質(zhì)飲食，危險因素已解除，應(yīng)停用PPI，但臨床仍繼續(xù)靜脈用藥至入院第15天，后更換為艾司奧美拉唑口服直至出院，且出院帶藥艾司奧美拉唑仍有7 d。PPI預(yù)防用藥時間過長，一方面會加重患兒的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更嚴(yán)重的是顯著升高胃內(nèi)pH會影響兒童的生長發(fā)育。

3.5 不合理用藥科室

有文獻(xiàn)報道，外科使用PPI預(yù)防SRMD不規(guī)范，其中又以骨科和普通外科預(yù)防用藥不合理情況較嚴(yán)重[9］。李海燕等[10］研究發(fā)現(xiàn)，骨科過度使用PPI與患者同時合用糖皮質(zhì)激素（GC）、抗凝藥、NSAIDs密切相關(guān)。本調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，兒童預(yù)防性使用PPI不合理科室與成人存在差異，以骨科、耳鼻喉科不合理用藥較嚴(yán)重，這是因為骨折、扁桃體腫大等為兒童行手術(shù)治療的常見疾病，術(shù)后常使用GC和NSAIDs止痛，PPI無指征用于預(yù)防GC和NSAIDs相關(guān)消化道損傷。GC有誘發(fā)或加重潰瘍出血的風(fēng)險，有研究報道，72%的醫(yī)師會為接受GC治療的患者開具PPI護(hù)胃處理[11］，本研究中這一現(xiàn)象在兒童圍術(shù)期更常見。近年研究均顯示，GC導(dǎo)致消化道出血的發(fā)生率較低，如2019年的一項Meta分析顯示，使用GC并未明顯升高消化道出血發(fā)生率[12］。一項針對使用糖皮質(zhì)激素治療哮喘急性發(fā)作患兒的回顧性研究顯示，GC導(dǎo)致消化道出血的發(fā)生率極低，且PPI預(yù)防使用組與未預(yù)防組相比，并未降低消化道出血發(fā)生率，說明GC使用后并不需常規(guī)應(yīng)用PPI預(yù)防[13］。因此，對于單用GC的患兒不應(yīng)常規(guī)使用PPI預(yù)防。NSAIDs抑制環(huán)氧合酶（COX）活性會導(dǎo)致藥物相關(guān)性胃腸黏膜損傷，大量研究表明，PPI對NSAIDs相關(guān)性胃腸黏膜損傷預(yù)防及治療均有效果，但并非任何情況下使用NSAIDs都需同時使用PPI。《ACCF/ACG/AHA2010降低血小板治療及應(yīng)用非甾體類抗炎藥物胃腸道風(fēng)險的專家共識》指出，NSAIDs引起黏膜損傷的預(yù)防或治療方案應(yīng)根據(jù)對患者危險因素的評估制訂，不推薦低風(fēng)險患者常規(guī)預(yù)防性使用PPI，其從預(yù)防性用藥中獲益并不多。本研究中患兒均無潰瘍病史，單用NSAIDs屬低風(fēng)險，不應(yīng)預(yù)防性使用PPI；對于部分術(shù)后聯(lián)用2種NSAIDs（兩種NSAIDs使用的合理性不在此討論范圍），可預(yù)防性使用PPI，但應(yīng)在恢復(fù)飲食后調(diào)整為口服制劑。

3.6 規(guī)范使用建議

兒童圍術(shù)期預(yù)防性使用PPI在給藥途徑、用藥時機(jī)與療程不合理的情況方面與成人相似，但在適應(yīng)證、品種選擇、用法用量方面存在的問題遠(yuǎn)多于成人。兒童PPI不合理用藥干預(yù)在基于成人的措施上，需有其獨(dú)特之處，建議從以下幾個方面干預(yù)：1）醫(yī)院藥事管理部門參照國家PPI指導(dǎo)原則，結(jié)合外科圍術(shù)期合并用藥特點(diǎn)，制訂PPI相關(guān)管理規(guī)定，如應(yīng)激性潰瘍預(yù)防性使用PPI的規(guī)范，抗血小板聚集藥、抗凝藥、GC，NSAIDs相關(guān)消化道損傷預(yù)防性使用PPI管理規(guī)范，明確成人及兒童預(yù)防性使用PPI的具體條款。2）對圍術(shù)期PPI處方前置審核，重點(diǎn)關(guān)注兒童PPI使用合理性，降低兒童PPI超藥品說明書用藥風(fēng)險。同時，結(jié)合行政手段對兒童PPI醫(yī)囑進(jìn)行適宜性點(diǎn)評及考核。3）臨床藥師積極開展外科醫(yī)師培訓(xùn)工作，培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)包括：應(yīng)激性潰瘍的定義、危險因素、PPI預(yù)防指征；兒童用藥特點(diǎn)及PPI用于兒童藥效特點(diǎn)；兒童用藥原則（能口服不注射），若年齡較小的兒童無法吞咽膠囊，可使用多單元微囊系統(tǒng)（MUPS）劑型。4）臨床藥師應(yīng)熟悉兒童胃酸分泌的特點(diǎn)，并查閱國內(nèi)外指南、文獻(xiàn)、DRUGDEX?system，形成兒童PPI使用的依據(jù)，用循證證據(jù)減少臨床醫(yī)師依個人經(jīng)驗而得出的顧慮。5）兒童使用PPI需謹(jǐn)慎，盡量選擇奧美拉唑并超藥品說明書用藥流程（知情同意等）操作。6）臨床藥師應(yīng)收集兒童短期及長期使用PPI的直接和間接證據(jù)，進(jìn)一步評估及完善兒童PPI相關(guān)數(shù)據(jù)。

3.7 本研究局限性

本研究中納入東莞市4家綜合醫(yī)院相關(guān)數(shù)據(jù)，雖保證了調(diào)查的客觀性、真實性和一致性，能體現(xiàn)該地區(qū)不合理用藥現(xiàn)狀，但也存在以下不足。一是僅選取綜合醫(yī)院，不能完全代表兒童專科醫(yī)院的用藥情況；二是本研究為回顧性分析而非隨機(jī)對照試驗，調(diào)查結(jié)果可能存在一定偏倚，需在今后的調(diào)查研究中進(jìn)一步探討。