基于FAERS的替格瑞洛及氯吡格雷相關(guān)出血事件信號挖掘*

阮 一，張 妮，鄭曉媛△

（1.重慶市急救醫(yī)療中心藥劑科，重慶 400014；2.中國人民解放軍陸軍特色醫(yī)學中心藥劑科，重慶 400042）

替格瑞洛和氯吡格雷是我國市場上現(xiàn)有的P2Y12受體拮抗劑，國內(nèi)外指南均推薦兩藥分別與阿司匹林進行雙聯(lián)抗血小板治療[1-3］。氯吡格雷最早于1997年獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準上市，2001年在我國獲批上市；而替格瑞洛2011年獲FDA批準上市，2012年在我國獲批上市。其藥品說明書與各項研究均提示臨床需重點關(guān)注長期用藥所致出血事件[4］。與氯吡格雷相比，替格瑞洛會明顯增加經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）患者的出血風險[5-6］。另有研究表明，患者接受PCI后出血事件發(fā)生率未明顯增加[7-8］。FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）收集了來自全世界的醫(yī)務工作者、消費者等提交的藥品不良事件（ADE）報告和用藥錯誤報告[9-10］。大型、規(guī)范的自發(fā)呈報系統(tǒng)收集的數(shù)據(jù)可反映真實世界不良事件的發(fā)生情況。為了對特定的醫(yī)療事件進行檢索和劃分，國際醫(yī)學科學組織委員會（CIMOS）工作組及人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會議（ICH）國際醫(yī)學用語詞典（MedDRA）維護與支持服務組織（MSSO）在2003年11月開發(fā)了標準MedDRA查詢（SMQ），該方法在藥物警戒領(lǐng)域應用較多[11-12］。SMQ的術(shù)語一般在首選術(shù)語（PT）級，涉及體征、癥狀、診斷、綜合病癥、身體檢查、實驗室檢查和其他生理檢查數(shù)據(jù)等[13］。因此，本研究中基于FAERS數(shù)據(jù)庫中收錄的替格瑞洛和氯吡格雷的ADE報告，采用SMQ進行信號挖掘，以期為臨床安全用藥提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與篩選

數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫采用Med-DRA中的PT對藥物ADE編碼。采用OpenVigilFDA工具提取數(shù)據(jù)，該站點通過對接應用程序接口直接提取FAERS數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的ADE報告信息，數(shù)據(jù)提取效率高且準確[14］。限定目標藥物通用名為“ticagrelor”“clopidogrel”，挖掘此兩種藥物從上市年份至2021年9月30日的ADE報告。

1.2 數(shù)據(jù)分析與處理

目前，國際常用ADE信號挖掘方法為比例失衡測量法，分為頻數(shù)法和貝葉斯法。本研究中采用頻數(shù)法中的報告比值比（ROR）法進行信號檢測，該算法均基于比值失衡四格表[15］，同時滿足報告數(shù)a≥3及ROR值的95%置信區(qū)間（CI）下限＞1，即生成1個可疑陽性信號。

為增加信號檢測的特異度，本研究中關(guān)注的出血事件在MedDRA 22.0版本中SMQ術(shù)語集定義為“各種出血”，共包含473個狹義PT，且該SMQ是一個2級層級結(jié)構(gòu)，包含“出血相關(guān)實驗室檢查術(shù)語”和“出血類術(shù)語”。使用SMQ檢索工具將檢索到的出血相關(guān)報告采用MedDRA中的主系統(tǒng)器官分類（SOC）及PT對其分類，并提取患者一般資料（包括年齡、性別和ADE結(jié)局等）。

2 結(jié)果

2.1 ADE報告基本情況

截至2021年9月30日，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫收錄替格瑞洛及氯吡格雷相關(guān)出血事件ADE報告分別為3 326例和25 538例。嚴重不良事件（SAE，F(xiàn)DA定義為住院/住院時間延長、致殘、死亡、危及生命或先天異常[16］）發(fā)生率，替格瑞洛為66.36%，氯吡格雷為67.22%。ADE均以住院/住院時間延長為主（40.56%，45.83%）。詳見表1。

表1 ADE報告基本信息[例（%）］Tab.1 Baseline information of ADE reports[case（%）］

2.2 信號檢測結(jié)果

2.2.1 SMQ檢測結(jié)果

氯吡格雷出血信號值[ROR=6.32，95%CI（6.22，6.42）］高 于 替 格 瑞 洛[ROR=4.02，95%CI（3.86，4.18）］。

2.2.2 PT檢測結(jié)果

出血事件上報頻數(shù)前30位ADE中，替格瑞洛與氯吡格雷均以胃腸系統(tǒng)出血事件為主。替格瑞洛以腹膜后血腫[ROR=14.57，95%CI（9.87，21.51）］、顱內(nèi)出血[ROR=10.10，95%CI（8.57，11.90）］及 出 血 傾 向[ROR=9.53，95%CI（6.36，14.27）］信號較顯著；氯吡格雷以潰瘍出血[ROR=25.98，95%CI（23.67，28.52）］、失血性貧血[ROR=14.30，95%CI（12.53，16.32）］及上消化道出血[ROR=14.24，95%CI（13.22，15.34）］信號較顯著。采用GraphPad Prism5.0軟件分別繪制了2種藥物報告頻數(shù)前30位信號分布森林圖，詳見圖1。

圖1 出血事件上報頻數(shù)前30位的信號分布森林圖A.Ticagrelor B.ClopidogrelFig.1 Forest map of the top 30 signals related haemorrhage events in terms of reporting frequency

藥物相關(guān)出血事件，替格瑞洛可疑信號85個，出血事件主要表現(xiàn)在胃腸系統(tǒng)（33.98%）、血管與淋巴管系統(tǒng)（20.42%）及呼吸系統(tǒng)（16.21%）；氯吡格雷可疑信號198個，出血事件主要表現(xiàn)在胃腸系統(tǒng)（43.08%）、血管與淋巴管系統(tǒng)（14.03%）及各類神經(jīng)系統(tǒng)（11.75%）。2種藥物出血事件涉及各SOC詳見圖2及表2。

表2 出血事件及主要涉及系統(tǒng)器官分類Tab.2 Haemorrhage events and main SOC involved

圖2 出血事件累及的系統(tǒng)器官分類A.Ticagrelor B.ClopidogrelFig.2 SOC involved in haemorrhage events

3 討論

目前，國內(nèi)多采用SOC來分析藥物在某個系統(tǒng)的不良反應，但只選擇SOC相關(guān)的信號，會造成部分數(shù)據(jù)的缺失，從而影響結(jié)果可靠性[17］。SMQ在實際應用中較廣泛，不僅可用于臨床研究中的安全性信息的建立，還可用于上市后的藥物警戒研究中，SMQ廣泛用于檢索安全性數(shù)據(jù)庫已知或被懷疑的安全性問題相關(guān)的ADE報告，可用編輯的SMQ進行信號挖掘和檢測[18］。另外，在安全性數(shù)據(jù)挖掘中，采用SMQ可增加篩選的可疑性安全問題或查找特殊信號的成效，能提高叢集性報告中對特殊不良事件的檢測敏感度[19-20］。SMQ是經(jīng)過驗證的、標準化的檢索工具，可提高ADE報告檢索的全面性、準確性及可信度[21］。本研究中采用大型自發(fā)呈報不良反應數(shù)據(jù)庫——FAERS數(shù)據(jù)庫，采用SMQ檢索工具對替格瑞洛和氯吡格雷相關(guān)出血事件進行挖掘與分析，可全面挖掘兩種藥物出血相關(guān)可疑信號。

與單一抗血小板藥物治療相比，長期使用阿司匹林和替格瑞洛或氯吡格雷進行的雙重抗血小板治療與更高的出血風險相關(guān)[22］。本研究中通過FAERS數(shù)據(jù)庫對替格瑞洛和氯吡格雷相關(guān)出血報告的檢索與分析，結(jié)果顯示，兩種藥物造成的異常出血事件可分布在多個系統(tǒng)，后者的出血事件信號值高于前者，提示相較于氯吡格雷，替格瑞洛引發(fā)出血事件的風險相對更低。兩藥SAE均超過60%，提示兩藥造成的出血事件較嚴重，患者出血帶來的預后不良和死亡率較高。替格瑞洛與氯吡格雷的藥品說明書中，出血涉及的SOC分別有12個和11個，本研究結(jié)果均多于藥品說明書，提示臨床使用中對全身系統(tǒng)的出血事件均應加強監(jiān)護。

本研究中發(fā)現(xiàn)，兩種藥物導致的出血事件報告數(shù)占比在胃腸系統(tǒng)、血管與淋巴管系統(tǒng)較多。在上報頻數(shù)前30位的出血事件中，替格瑞洛、氯吡格雷分別檢出10個，11個胃腸系統(tǒng)可疑信號，提示導致的出血事件主要集中在胃腸系統(tǒng)。一項回顧性病例研究[23］表明，高齡、消化性潰瘍病史、慢性腎臟病≥2期、術(shù)前應用替格瑞洛和口服抗凝劑是急性冠脈綜合征患者發(fā)生胃腸系統(tǒng)出血的獨立危險因素，質(zhì)子泵抑制劑是胃腸系統(tǒng)出血的保護因子。因此，兩藥聯(lián)用時應警惕胃腸系統(tǒng)出血，一旦有相應癥狀，盡早服用質(zhì)子泵抑制劑以降低再出血的風險。注意，兩藥導致的出血事件在神經(jīng)系統(tǒng)上報例數(shù)也較多，并均有大腦出血、顱內(nèi)出血等較嚴重出血事件的可疑信號檢出。已有研究發(fā)現(xiàn)[24-25］，大腦和小腦皮層、骨髓及海馬等部位廣泛表達P2Y12受體，當腦缺血或其他因素導致血腦屏障功能損害時，兩藥作為P2Y12受體抑制劑可能會抑制這些區(qū)域的神經(jīng)細胞功能，從而引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)相應的一些出血事件。另外，兩藥導致的呼吸系統(tǒng)出血事件報告數(shù)也較多，且相當一部分未納入各自藥品說明書，應予以關(guān)注及警惕。

綜上所述，采用FAERS數(shù)據(jù)庫評估藥物上市后的安全性，可提高用藥合理性和安全性，有助于為臨床用藥提供輔助信息。但本研究中仍存在一些局限性。FAERS數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報數(shù)據(jù)，存在漏報、數(shù)據(jù)不完整等局限，因此會對結(jié)果造成一定偏倚；FAERS數(shù)據(jù)庫多收錄歐美國家上報的ADE，無法分析人種造成的出血事件差異；通過比例失衡法測得的信號僅代表該藥與其藥品不良反應之間存在的一定關(guān)聯(lián)性，并不代表因果關(guān)系，需更多臨床試驗驗證本研究中得出的結(jié)論。