基于適應證優化分層的莫西沙星藥物利用評價標準建立與應用*

楊雪婷，何 波，閆鴻麗，郭吉芬，李 萍，普燕芳△

（1.云南省第一人民醫院·昆明理工大學附屬醫院藥學部，云南 昆明 650032；2.昆明醫科大學藥學院·云南省天然藥物藥理重點實驗室，云南 昆明 650500；3.云南中醫藥大學藥劑教研室，云南 昆明 650500）

隨著抗菌藥物專項整治的持續開展，抗感染指南或專家共識的治療策略已有了轉變或升華，如在治療與管理的分層方面[1-2］。分層治療與管理有助于建立個體化（及優化）臨床治療策略。莫西沙星為氟喹諾酮類抗菌藥物，對大多數革蘭陽性菌（G+）、革蘭陰性菌（G-）及厭氧菌的抗菌作用強，并對非典型病原體及結核桿菌亦有效，美國食品和藥物管理局（FDA）批準的適應證為急性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發作（AECB）、社區獲得性肺炎（CAP）、皮膚和軟組織感染及復雜腹腔感染。近年云南省第一人民醫院莫西沙星的用量逐漸增大，為進一步規范其應用，建立了醫院住院患者莫西沙星分層使用標準，通過制訂藥物利用評價（DUE）標準[3］來評價其使用的合理性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫院電子處方系統調出醫院2021年1月1日至6月30日應用莫西沙星片劑和注射劑（藥品均產自拜耳醫藥保健有限公司）患者的病歷，從中隨機抽查并選取30 d的病歷，共151例患者。

1.2 DUE標準的制訂

以莫西沙星藥品說明書為基礎，參照《2013年全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案》（以下簡稱“方案”）、《合理應用喹諾酮類抗菌藥物治療下呼吸道感染專家共識》《抗菌藥物臨床應用指導原則》建立莫西沙星DUE標準，由我院抗菌藥物管理小組審核，對莫西沙星用藥的指征、過程、結果、管理進行評價與分析。所建標準見表1。需注意，表中證據分級由臨床指南級別推薦：Ⅰ級為一個設計良好的隨機對照臨床試驗中獲得的證據；Ⅱ級包括，從設計良好的非隨機對照試驗中獲得的證據，從設計良好的隊列研究或病例對照研究（最好是多中心研究）中獲得的證據，從多個帶有或不帶有干預的時間序列研究得出的證據，非對照試驗中得出差異極為明顯的結果有時也可作為證據；Ⅲ級為來自臨床經驗、描述性研究或專家委員會報告的權威意見。一線治療，指莫西沙星為該適應證首選治療藥物；替代治療，指莫西沙星某適應證一線治療藥物對某患者為禁用或不適宜應用時，可換用莫西沙星治療。

表1 建立的莫西沙星DUE標準Tab.1 Established DUE criteria of moxifloxacin

2 結果

2.1 患者基本情況

151例 患 者 中，男94例（62.25%），女57例（37.75%）；年齡22～97歲，中位年齡63歲；來自14個科室，主要包括感染性疾病科（64例，42.38%）和內干科（45例，29.80%）；44例有抗生素過敏史。

2.2 治療分層及療效

結果見表2。其中輕中度感染134例，重度感染17例。療效評價中，有效=痊愈+顯效。該藥一線治療使用率為45.03%，低于預期目標值（70.00%）及替代治療（54.97%）；總有效率為70.86%，一線治療時為95.59%，替代治療時為50.60%。替代治療中，Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級證據占比分別為12.58%，5.30%，37.09%，其中用于醫院獲得性肺炎/（HAP）/呼吸機相關性肺炎（VAP）的占28.48%。

表2 莫西沙星分層情況及療效（n=151）Tab.2 Hierarchical use and efficacy of moxifloxacin（n=151）

2.3 臨床項目

病原菌檢出情況：送檢標本17例，其中痰培養7例（41.18%），血培養4例（23.53%），導管培養3例（17.65%），分泌物培養2例（11.76%），組織培養1例（5.88%）；檢出病原菌包括鮑曼不動桿菌6例（35.29%），表皮葡萄球菌、傷寒沙門菌各3例（17.65%），副流感嗜血桿菌2例（11.76%），星座鏈球菌、微小鏈球菌、鶉雞腸球菌各1例（5.88%）。

聯合用藥：莫西沙星與多價金屬離子藥物聯用較多，其中與鋁碳酸鎂、鋁鎂加、布洛芬、吲哚美辛、華法林分別聯用7，5，4，3，1例；與抗菌藥物聯用18例，其中與β-內酰胺類（包括美羅培南、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢美唑、頭孢甲肟、頭孢曲松他唑巴坦）聯用12例，與糖肽類（萬古霉素）、抗真菌藥（伏立康唑、氟康唑）聯用各3例；無使用指征比例為38.89%（7/18）。

口服和注射應用情況：有口服指征31例（20.53%），注射指征18例（11.92%），注射后序貫應用指征4例（2.65%），無注射指征而注射應用98例（64.90%）。

莫西沙星療程：1～22 d，平均（6.27±3.82）d；其正確情況見表3。

表3 莫西沙星治療不同類型感染時療程使用正確情況Tab.3 Correct use of moxifloxacin in the treatment of different types of infections

莫西沙星DUE符合情況：結果見表4。

表4 莫西沙星DUE符合情況（n=151）Tab.4 DUE compliance of moxifloxacin（n=151）

藥品不良反應：共出現9例，其中胃腸道反應5例（腹瀉3例，嘔吐2例），中樞神經系統癥狀（幻視、神志不清、失眠）2例，凝血功能異常、面部發紅各1例。

3 討論

3.1 給藥途徑與聯合用藥

給藥途徑：莫西沙星生物利用度很高（90%），對于多數輕、中度感染患者（除外不能口服給藥或存在藥物相互作用等情況），口服是首選給藥途徑。不僅服用方便、能減輕患者痛苦，還能減輕其經濟負擔。醫院52.98%（80例）無莫西沙星口服禁忌證患者采用靜脈給藥，這與其他氟喹諾酮類藥物使用情況相似[4］，均有待優化。

聯合用藥：有報道顯示，治療CAP感染時，莫西沙星的療效與頭孢曲松聯合阿奇霉素相近，病原體清除能力相當，且對于重癥CAP，單獨治療與聯合治療效果無明顯差異，故一般建議莫西沙星單獨使用[5］。莫西沙星聯合用藥可用于治療耐多藥結核[6］、多重耐藥菌感染[7］、重癥混合感染[8］。醫院莫西沙星與β-內酰胺類抗菌藥聯用率最高，主要用于重癥感染和混合感染，但仍有38.89%（7/18例）無用藥指征，需提高警惕。

3.2 優化分層的依據

莫西沙星在支氣管黏膜襯、肺泡巨噬細胞或肺組織中的濃度顯著高于其在血液中的濃度[9］。且其對社區相關性呼吸道感染（如CAP，AECB）常見病原菌活性較高。根據莫西沙星的藥物代謝動力學/藥物效應動力學（PK/PD）特性及其微生物特性，其成為社區相關呼吸道感染的一線選擇治療藥物[10］，所以將CAP，AECB定義為一線治療的Ⅰ級證據分級。除根據證據水平外，莫西沙星的“治療地位”還應考慮當地的微生物流行病學、抗生素耐藥情況、抗感染管理小組專家意見，以及限制濫用和減少耐藥等因素。雖然急性鼻竇炎、復雜性軟組織感染、腹腔感染作為適應證的證據分級為Ⅰ級，但醫院藥物目錄中其他藥物也可治療，且莫西沙星已廣泛用于社區相關呼吸道感染，綜合考慮，醫院將此3種適應證作為替代治療。另外，莫西沙星對結核、細菌性腦膜炎有一定療效[11-12］，但基于莫西沙星的PK/PD特點、不良反應、耐藥問題及治療的循證醫學證據等的綜合評估[6，13］，將此2種適應證定義為替代治療的Ⅱ級證據。莫西沙星給藥量的45%以原形排泄，20%經腎臟排出，在治療泌尿系統感染中可發揮作用，但相關指南中很少有此推薦[14］。莫西沙星用于心內膜炎的臨床資料很少，僅在患者對頭孢菌素類及青霉素類過敏的情況下用于替代治療[15］。故將二者感染定為替代治療的Ⅲ級證據。莫西沙星一般經驗性用于無危險因素的多重耐藥病原菌HAP/VAP患者[7］。但未見Ⅰ級分級證據支持的文獻，且為減少莫西沙星的過度使用和潛在的耐藥問題，抗生素管理小組將莫西沙星治療HAP作為替代治療的Ⅲ級證據。

3.3 優化結果

依據循證證據級別對莫西沙星實行分層管理，不但可優化臨床療效，減少和延遲抗菌藥物耐藥性產生，還能降低抗菌藥物的臨床使用強度并節約費用。本研究結果顯示，醫院莫西沙星用于替代治療居多，一線治療比例與目標值仍有一定差距，有待后期繼續改進。

療效方面，莫西沙星用于一線治療的總有效率超95%，大幅高于用于替代治療時（約50%）；替代治療中有Ⅰ級證據時的有效率接近莫西沙星總有效率，且有Ⅱ級、Ⅲ級證據時有效率逐層降低，說明莫西沙星按循證證據分層使用對于改善療效有一定的參考價值和意義，尤其用于一線治療的優勢較顯著。

4 本研究價值

DUE是藥物治療過程中系統評價使用安全性、合理性及有效性的方法，是藥學服務的重要組成部分。它能指導臨床合理優化用藥方案，提高藥物療效，降低用藥風險和整體醫療費用，并有效延緩細菌耐藥的發生[16］。本研究中依據莫西沙星藥品說明書及相關指南建立科學的DUE標準并優化，依據循證證據級別并按適應證對莫西沙星實行分層管理，結果顯示，莫西沙星按循證證據分層使用對于改善療效有一定的參考價值和意義，尤其用于一線治療的優勢較顯著?？梢姡狙芯靠赡苡兄谝幏赌魃承堑呐R床用藥模式和完善其用藥監控評價，促進其臨床合理使用。