基于R 語言數據挖掘技術分析針灸治療咳嗽變異性哮喘的取穴規律

熊 堅，黃 慧，張穎春，王姿雯，鄭倩華，羅 歡，齊文川，梁繁榮*

1.成都中醫藥大學針灸推拿學院，四川 610075；2.四川省針灸臨床醫學研究中心；3.廣西中醫藥大學壯醫藥學院；4.廣西中醫藥大學護理學院；5.成都中醫藥大學護理學院

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是呼吸科常見病，以慢性咳嗽為主要癥狀或唯一表現。咳嗽變異性哮喘常在冷空氣、刺激性氣味、油煙、粉塵和花粉等因素刺激下誘發和加重[1?3]。因缺乏特異性癥狀，易誤診為支氣管炎或呼吸道感染，影響病人規范用藥，進而發展為典型哮喘。因咳嗽變異性哮喘發病隱匿、病程長、易加重和反復發作，給病人及其家庭造成了極大的困擾。近年來，咳嗽變異性哮喘發病率呈逐年上升趨勢。研究顯示，咳嗽變異性哮喘是我國慢性咳嗽的主要病因[4?5]；歐美國家報告顯示，咳嗽變異性哮喘是慢性咳嗽第二大誘發因素[6]。慢性咳嗽患兒中，咳嗽變異性哮喘占41.95%，約30%的患兒進展為典型哮喘[7?8]。咳嗽變異性哮喘診療指南推薦的治療方法與典型哮喘類似，主要采用吸入支氣管擴張劑、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑及糖皮質激素等藥物治療[9?10]，療程多在8 周以上。長期用藥可能導致頭暈、惡心和心律失常等反應，停藥后有復發和耐藥等風險。研究顯示，針刺、艾灸、穴位貼敷、耳穴和穴位注射等療法治療咳嗽變異性哮喘具有一定潛能和優勢[11?21]。中醫學中無咳嗽變異性哮喘相應的病名及治則、治法，針對咳嗽變異性哮喘的針灸相關療法臨床方案尚不完善。針灸通過刺激腧穴發揮療效，如何選穴成為深入研究的難題。數據挖掘技術(data mining technology,DMT)基于人工智能、機器學習、統計學和可視化技術等方法，應用聚類分析、關聯分析、貝葉斯網絡、人工神經網絡和隨機森林等分析算法，能從數據庫的海量信息中揭示具有潛在價值的規律，有助于臨床做出正確的決策。目前，基于數據挖掘技術的“針灸臨床處方-數據挖掘分析-知識發現”模式為腧穴選擇、用法規律提供了參考，在針灸臨床方案的制定和優化方面應用廣泛[22?35]。R 語言具有開源性、免費、全面和易用性等特點，集統計分析與圖形顯示于一體，是開展數據挖掘實踐的有效工具。本研究對針灸治療咳嗽變異性哮喘臨床研究進行收集、整理，運用R 語言數據挖掘技術進行分析、歸納，以期總結其干預方法和取穴規律，為針灸療法融入咳嗽變異性哮喘治療、護理和康復提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略 采用主題詞和自由詞結合 檢 索 方 法，檢 索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中國知網、萬方和維普數據庫，篩選針灸治療咳嗽變異性哮喘相關文獻，檢索時間為建庫至2022 年3 月13 日，語言限定為中文或英文。中文檢索式：（“針刺”OR“針灸”OR“電針”OR“耳針”OR“火針”OR“艾灸”OR“放血”OR“體針”OR“腹針”OR“溫針灸”OR“頭針”OR“眼針”）AND（“咳嗽變異性哮喘”OR“隱匿性哮喘”OR“咳嗽性哮喘”OR“過敏性咳嗽”OR“咳嗽型哮喘”OR“過敏性支氣管炎”）；英文檢索式：（“acupuncture”OR“needle”OR“moxibustion”OR“acupuncture therapy”OR“acupuncture treatment”OR“acupoint”）AND（“cough variant asthma”OR“cough type asthma”）。

1.2 文獻納入標準 ①文獻類型：公開發表的針灸治療咳嗽變異性哮喘的臨床研究、報道、醫案類文獻；②研究對象：明確診斷為咳嗽變異性哮喘病人；③干預措施：文獻中治療組的干預措施主要是針刺、艾灸和電針等，單獨或聯合其他方法應用，刺激點主要是腧穴；④語種限定：中文或英文。

1.3 文獻剔除標準 ①文獻類型：學術理論探討、綜述、指南、系統評價、評論和動物實驗研究文獻等；②干預措施：非針灸相關治療手段文獻，如激光針、沖擊波等；刺激點非腧穴或情況不明；③重復發表和研究結果雷同的文獻；④數據缺失或存在明顯錯誤的文獻。

1.4 數據與名詞規范 腧穴名詞、定位和歸經參考《針灸學》[36]和《腧穴名稱與定位》標準[37]；根據文獻描述記錄經驗穴納入分析；保留眼針、頭針、腹針和耳針等以部位納入統計；同一文獻有辨證分型和擇時配穴的針灸組方，根據辨證和配穴分別錄入，采用1 條主穴+n條配穴=n條處方提取的原則；多臂試驗凡是采用針灸相關療法的組別都作為一組處方保留。

1.5 數據庫的建立 由2 名研究者根據篩選和規范標準獨立篩選文獻、提取信息，遇到分歧時由第3 名研究者進行校對裁決。通過閱讀文獻題目和摘要信息，應用EndNote X9 進行文獻管理和篩選。在Excel 2010 收集和整理處方，建立針灸治療咳嗽變異性哮喘的處方數據庫，提取信息包括題目、第一作者、干預方法和腧穴選擇等。

1.6 統計學方法 采用R 4.1.2 軟件對納入數據進行頻次分析、聚類分析和關聯分析。聚類分析主要應用系統聚類法，對前20 個穴位進行聚類分析，選擇分類?系統聚類，選擇全部納入變量，最小聚類數設置為5，最大聚類數設置為10。關聯規則分析主要采用R 語言arules 軟件包；用arulesViz 可視化軟件包生成散點圖、網狀圖及Paracoord 圖等。關聯規則所用的算法為Apriori 算法，包含支持度、置信度和提升度3 個指標。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索到針灸治療咳嗽變異性哮喘相關文獻186篇，其中中國知網60篇、萬方數據庫70篇、維 普 數 據 庫40 篇、PubMed 5 篇、EMbase 5 篇、the Cochrane Library 6 篇。在EndNote X9 閱讀標題和摘要，排除重復文獻85 篇，綜述8 篇，Meta 分析3 篇，非針灸相關療法7 篇，非咳嗽變異性哮喘1 篇，方案1 篇，動物 試 驗1 篇，成 果1 篇，不 相 關1 篇，最 終 得 到78 篇 文獻，其中英文文獻1篇，中文文獻77篇。78個研究有3個研究涉及辨證配穴，拆分得到11 個針灸處方，最終提取87 個處方。

2.2 干預措施 87 個處方中，艾灸加中藥干預17 個，占19.54%；針刺加中藥干預14 個，占16.09%；3 種及以上干預措施14 個，占16.09%；針刺干預12 個，占13.79%；針刺加艾灸干預5 個，占5.75%；針刺加拔罐干預5 個，占5.75%；針刺加穴位貼敷干預5 個，占5.75%；針刺加西藥干預3 個，占3.45%；艾灸干預2 個，占2.30%；艾灸加西藥干預2 個，占2.30%；針刺加穴位注射干預2 個，占2.30%；中藥加耳穴干預1 個，占1.15%；穴位貼敷干預1 個，占1.15%；艾灸加推拿干預1 個，占1.15%；針刺加拔罐干預1 個，占1.15%；針刺加耳穴干預1 個，占1.15%；艾灸加穴位貼敷干預1 個，占1.15%。可見，圍繞針灸治療咳嗽變異性哮喘相關干預措施具有豐富多樣的組合協同治療，艾灸加中藥、針刺加中藥和3 種以上干預措施占據主導地位。

2.3 腧穴頻次 分析87 個處方發現，針灸治療咳嗽變異性哮喘共選用腧穴66 個，其中十四經腧穴52 個，耳穴8 個，經驗穴6 個。66 個腧穴總應用頻次為470 次，平均每次7.12 穴。排名前20 位的腧穴累計頻次395 次，占總頻次的84.04%，表明針灸治療咳嗽變異性哮喘用穴范圍較廣，但選穴集中。肺俞、足三里、腎俞、大椎和脾俞是本病的高頻腧穴。見表1。

表1 針灸治療咳嗽變異性哮喘腧穴前20 位分析

2.4 腧穴所屬經脈分析 針灸治療咳嗽變異性哮喘選取的66 個腧穴涉及人體十二經脈和奇經八脈中的任脈和督脈。足太陽膀胱經選取頻次最高，其次為足陽明胃經、手太陰肺經、任脈和督脈；總體腧穴選取以陽經經脈為主。見表2。

表2 針灸治療咳嗽變異性哮喘腧穴所屬經脈分析

2.5 特定穴應用分析 針灸治療咳嗽變異性哮喘特定穴選用較為集中，選用最多的特定穴類別為背俞穴，其次為五腧穴、交會穴和下合穴。見表3。

表3 針灸治療咳嗽變異性哮喘特定穴類別統計分析

2.6 腧穴聚類分析 應用R 軟件對頻數前20 位的腧穴進行聚類分析，依據樹狀圖，可得到5 個有效聚類群集。第1 類：大椎?脾俞?腎俞?肺俞?足三里；第2 類：孔最?風門?膻中?天突?定喘?豐隆；第3 類：魚際?列缺?尺澤；第4 類：章門?夾脊穴；第5 類：太溪?太淵?中脘。基本反映了針灸治療咳嗽變異性哮喘的腧穴配伍集群。見圖1。

圖1 針灸治療咳嗽變異性哮喘腧穴聚類樹狀圖（前20 位）

2.7 腧穴關聯分析 采用R4.1.2 軟件關聯規則分析功能，設置最低支持度為0.05，最低置信度為0.10，提升度>1，共得到223 條關聯規則。其中2 階腧穴關聯規 則80 條，3 階 腧 穴 關 聯 規 則102 條，4 階 腧 穴 關 聯 規則36 條，5 階腧穴關聯規則5 條。根據支持度大小對規則進行排列發現足三里?肺俞、腎俞?足三里?肺俞、大椎?脾俞?足三里?肺俞和大椎?脾俞?章門?足三里?肺俞分別為2 階、3 階、4 階和5 階腧穴關聯支持度最高的規則，見表4、表5。運用R 軟件對前50 條關聯規則繪制網狀圖和散點圖進行可視化分析，見圖2、圖3。網狀圖中腧穴之間通過有向箭頭組成一條規則，箭頭指向次數多的腧穴提示為核心腧穴，圓圈的大小表示支持度，面積越大表示該規則的支持度越大；圓圈的顏色深淺表示提升度，顏色越深代表規則的提升度越大，肺俞、足三里、腎俞和脾俞是箭頭指向最多和圓圈面積最大的腧穴。散點圖表示求出的強關聯規則支持度和置信度分布，每個點顏色的深淺表示提升度的大小。從圖中可以看出，關聯規則的支持度偏低，分布較為均勻，提升度總體遠遠>1，表示強規則均有意義，臨床上針灸治療咳嗽變異性哮喘在腧穴選擇上差異較大。

圖2 針灸治療咳嗽變異性哮喘前50 項關聯規則分析網狀圖

圖3 針灸治療咳嗽變異性哮喘支持度與置信度散點圖

表4 針灸治療咳嗽變異性哮喘2 階和3 階腧穴關聯分析支持度前10 項

表5 針灸治療咳嗽變異性哮喘4 階和5 階腧穴關聯分析支持度前5 項

3 討論

咳嗽變異性哮喘以哮喘為名歸屬，但以咳嗽為主要癥狀，當屬中醫學“咳嗽”范疇，邪犯肺表?肺失宣肅?肺氣上逆發為咳嗽。本病病位在肺，與脾、腎聯系密切，病因病機為本虛邪實，肺、脾、腎等臟腑虛損為本，外邪侵襲肺衛合而為病，肺氣宣肅失司，上逆發為咳嗽。《素問·宣明五氣論》指出本病臟腑病位在肺，五氣所病，肺為咳；《素問·咳論》進一步提出，本病病理機制以“外邪犯肺”和“臟腑功能失調”為主，清楚論述“皮毛受邪氣，邪氣以從其合也”和“五臟六腑，皆令人咳，非獨肺也”等，闡明了咳嗽致病因素有外邪和內傷臟腑。現代研究表明，咳嗽變異性哮喘發病與哮喘類似，與遺傳、免疫、感染和社會等多種因素相關，嗜酸性粒細胞性氣道炎癥、變應原致敏、氣道高反應性和氣道重塑組織病理學改變情況與典型哮喘類似[38]。但本病沒有明顯的可逆性氣道阻塞，不表現典型哮喘的發作性呼吸困難癥狀[39?44]。多種炎癥細胞、細胞因子和炎癥介質一起參與并相互作用，促成本病的非特異性的慢性炎癥反應，間接表現為特征性氣道高反應及咳嗽受體高敏態。炎癥細胞的浸潤和炎癥細胞因子的基因表達，表明咳嗽變異性哮喘和典型哮喘可能具有相同的炎癥進展過程[45]。多數研究從免疫?炎癥反應機制入手，發現Th17/Treg 失衡也是咳嗽變異性哮喘發病的重要機制[46?47]。針灸相關療法能緩解咳嗽、氣促、胸悶、咳痰和咽癢等癥狀，降低血清炎癥因子水平，調節免疫，降低復發率，發揮治療咳嗽變異性哮喘作用[48?49]。臨床研究和動物實驗發現，針刺可以改善肺的通氣功能、抗感染、提高機體免疫力、調節神經?內分泌等方面，多途徑、多水平、多環節、雙向調節治療哮喘。艾灸通過整體調整機體炎性因子表達情況，降低血清特異抗體IgE 水 平，從而 控制哮喘[50?51]。

在中醫學中咳嗽變異性哮喘并無對應的病名和治則、治法，應用數據挖掘方法系統總結該病的針灸相關療法臨床實踐經驗，對挖掘針灸治療本病干預方法和腧穴配伍客觀規律，增進中醫針灸治療本病認識及制定臨床方案具有重要意義。本研究干預措施方面艾灸加中藥、針刺加中藥和3 種以上干預措施占據主導地位，表明針刺、艾灸、中藥聯合多種干預方法是主要措施。數據分析結果顯示，針灸治療咳嗽變異性哮喘選用腧穴主要為肺俞、足三里、腎俞、大椎和脾俞。肺俞位于背部，屬足太陽膀胱經，內應于肺，為肺之背俞穴，具有調暢肺氣、清熱補虛功效。《銅人腧穴針灸圖經》載肺俞主治傳尸骨蒸勞、肺痿咳嗽。《針灸資生經》曰“凡有喘與哮者……皆為繆刺肺俞……”足三里為足陽明胃經合穴、下合穴，可以調理脾胃、扶正祛邪，是強壯保健要穴。《靈樞·五邪》云：“陰陽俱有余，若俱不足，則有寒有熱，皆調于足三里”。《針灸真髓》指出：“三里養先后天之氣”。肺與胃經絡聯屬密切，“肺手太陰之脈，起于中焦……還循胃口”，且肺屬金，脾胃屬土，刺激足三里有“培土生金”之效。大椎位于后正中線上，屬督脈和手、足三陽經的交會穴，具有調節諸陽經，振奮一身陽氣，發揮通陽解表、疏風散寒、宣通肺氣的作用。《類經圖翼》載，大椎主治“五勞七傷乏力，風勞食氣……肺脹脅滿，嘔吐上氣……”。腎俞和脾俞為背俞穴，屬足太陽膀胱經，配伍使用共奏培補脾腎、固腎納氣之功。歸經分析發現，針灸治療咳嗽變異性哮喘主要從足太陽膀胱經、足陽明胃經、手太陰肺經、任脈和督脈論治，且總體以陽經為主。足太陽膀胱經主一身之表，從頭走足，循行廣泛，聯絡眾多臟腑，五臟六腑之氣均輸注于相應背俞穴，能直接調整臟腑功能狀態，體現《素問·咳論》論治原則，“治臟者治其俞，治腑者治其合……”陰病治陽之理。手太陰肺經主治肺系病變，體現“經絡所過，主治所及”循經取穴治療規律。足陽明胃經為多氣多血之經，脾胃為后天之本；督脈為陽脈之海；任脈為陰脈之海，久咳必傷本導致陽虛陰傷，針灸刺激三經共奏培補先后天之本、調整陰陽之效。特定穴中背俞穴應用頻次最高，背俞穴位于背部，乃臟腑經氣輸注之處。臟屬陰，背屬陽；《素問·陰陽應象大論》指出: “善用針者，從陰引陽”；《素問·咳論》言：“治臟者治其俞”；本病病位在肺，屬五臟之病變，因此主取背俞穴。從高頻腧穴、經絡和特定腧穴選擇情況可知，針灸治療咳嗽變異性哮喘以臟腑理論為主要依據，呈現綜合干預，主取背俞，從肺論治，培補脾腎，扶正祛邪，標本同調。配伍聚類分析發現，本病選穴可以分為主要的5 類，第一類核心穴組大椎?脾俞?腎俞?肺俞?足三里，體現“主取背俞，肺脾腎同調”的治療原則；第二類遠近配穴為主，風門?膻中?天突?定喘臨近肺部，配伍四肢部位的孔最?豐隆；第三類：魚際?列缺?尺澤穴組均屬于手太陰肺經，體現“循經取穴”；第四類章門?夾脊穴，章門為八會穴之“臟會”，可通治五臟的病癥；夾脊穴為經外奇穴，能調整相應神經節段臟腑功能。配伍關聯分析和網絡圖顯示足三里?肺俞、腎俞?足三里?肺俞、大椎?脾俞?足三里?肺俞和大椎?脾俞?章門?足三里?肺俞為高支持度關聯規則穴組，以足三里?肺俞為核心關聯組，搭配腎俞、脾俞、大椎和章門，體現了針灸治療本病以臟腑理論為中心，辨證論治的思路。

綜上所述，本研究針對針灸療法治療咳嗽變異性哮喘干預方法和腧穴配伍規律進行了挖掘，推薦以艾灸或針刺、艾灸、西藥多種措施相結合的方法治療；以大椎?脾俞?腎俞?肺俞?足三里為主穴，基于經絡臟腑辨證論治理論和腧穴配穴規律取穴。