鹽酸右美托咪定小劑量持續靜脈泵入預防重型顱腦外傷患者應激性潰瘍的效果

李 暘，張 鳳，李 蕾，艾德艷

1.青島大學附屬醫院神經外科監護室，山東青島 266003；2.青島市市立醫院消化內鏡室，山東青島 266000

應激性潰瘍又稱為應激性胃腸黏膜病變，是機體在遭受嚴重創傷、大型手術、危重疾病、心理疾病等刺激下，發生的以急性胃黏膜糜爛、潰瘍和出血為主要表現的并發癥，嚴重者可導致消化道大出血、胃穿孔[1-2]。應激性潰瘍是重型顱腦外傷患者常見且較嚴重的并發癥之一，多在傷后1周內發生，可使病情急劇惡化，嚴重影響患者神經功能恢復及臨床預后[3]。目前，研究認為重型顱腦外傷后強烈的應激性反應是發生應激性潰瘍的主要原因[4]。應激性潰瘍的預防和治療以往主要采用質子泵抑制劑，但是長期使用質子泵抑制劑不利于患者腸內營養治療。如何有效地預防顱腦外傷后應激性潰瘍，一直是神經外科工作的難點。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，具有優良的抗交感興奮、抑制應激反應的作用[5]。筆者對2017年6月至2020年12月青島大學附屬醫院(以下簡稱本院)神經外科監護室收治的76例重型顱腦外傷患者小劑量靜脈應用右美托咪定，分析其預防重型顱腦外傷后應激性潰瘍的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年6月至2020年12月本院神經外科監護室收治的76例重型顱腦外傷患者為研究對象，其中男43例，女33例；年齡22～65歲，平均(43.3±12.7)歲；跌落傷8例，道路交通傷40例，撞擊傷28例。納入標準[6-7]：(1)年齡18～65歲；(2)單純顱腦外傷；(3)有創傷史，經顱腦CT和手術確診為重型顱腦外傷，格拉斯哥昏迷評分(GCS評分)為3～8分；(4)首診于本院，并在入院當日接受單側擴大翼點入路去骨瓣減壓手術；(5)血流動力學穩定；(6)住院時間>7 d；(7)無其他器官嚴重復合傷。排除標準：(1)既往有消化道出血史；(2)7 d內接受2次以上顱腦手術；(3)存在除貧血以外的其他血液系統疾病史；(4)1個月內有阿司匹林等抗凝藥物應用史；(5)2周內有類固醇激素應用史。采用電腦隨機分配方法分為兩組：右美托咪定組(觀察組)和生理鹽水安慰劑組(對照組)。觀察組39例，其中男22例，女17例；年齡24～64歲，平均(43.6±11.5)歲；GCS評分(5.33±1.54)分；骨瓣面積(122.64±10.58)cm2。對照組37例，其中男21例，女16例；年齡22～65歲，平均(42.9±13.4)歲；GCS評分(5.51±1.60)分；骨瓣面積(121.43±13.16)cm2。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準，遵守各項法律法規及醫院規章制度，患者監護人均簽署知情同意書。

1.2方法 入院后所有患者均接受單側擴大翼點入路去骨瓣減壓手術。取鹽酸右美托咪定注射液(揚子江藥業集團有限公司)200 μg，使用生理鹽水配泵至50 mL。觀察組術后給予0.1 μg/(kg·h)鹽酸右美托咪定注射液持續靜脈泵入7 d；對照組術后給予生理鹽水4 mL/(kg·h)持續靜脈泵入7 d。所有納入研究患者均留置鼻胃管(顱底骨折患者經口腔留置胃管)。兩組患者均給予鼻飼腸內營養及常規治療。

1.3觀察指標 檢測并比較術后第1、3、5、7天清晨血清胃泌素水平和大便潛血情況，采血前記錄患者心率及血壓，對患者進行GCS評分。胃泌素檢測采用放射免疫分析法完成[胃泌素17檢測試劑盒(酶聯免疫法)購自芬蘭Biohit公司；RT-6100全自動酶標分析儀購自深圳雷杜生命科學股份有限公司]。顱腦外傷后1個月對患者應用改良Rankin評分量表 (mRS) 進行預后評分。比較兩組患者臨床預后情況。

2 結 果

2.1兩組患者胃泌素水平變化及比較 對照組術后第3、5、7天血清胃泌素水平明顯高于觀察組，差異有統計學意義(F=12.015,P=0.001)。兩組患者血清胃泌素水平術后第3、5、7天高于術后第1天，不同時間點比較，差異有統計學意義(F=342.24,P<0.001)，且存在交互作用(F=5.477,P=0.001)。見表1。兩組患者血清胃泌素水平均在術后第5天達到最高水平，見圖1。

2.2兩組患者發生消化道出血情況比較 76例患者共發生大便潛血陽性27例，潛血陽性率為35.53%。發生肉眼血便14例，肉眼血便患者人數占大便潛血陽性人數的51.85%。1例對照組患者因出血量較大，采用介入血管栓塞止血治療，其余患者均采用非手術治療治愈。對照組大便潛血陽性、肉眼血便例數分別為18例(48.65%)、11例(29.73%)，觀察組大便潛血陽性、肉眼血便例數分別為9例(23.08%)、3例(7.69%)，對照組大便潛血陽性率、肉眼血便發生率明顯高于觀察組，差異有統計學意義(χ2=5.421，P=0.020；χ2=4.266，P=0.039)。

表1 兩組患者術后胃泌素水平變化及比較

圖1 觀察組與對照組術后不同時間點胃泌素水平變化趨勢

2.3兩組患者收縮壓、心率及術后GCS評分比較 觀察組與對照組術后第1天收縮壓分別為(131.44±16.81)、(137.69±12.37) mm Hg，差異無統計學意義(t=1.824,P=0.072)。觀察組與對照組術后第1天心率分別為(75.64±10.63)、(90.25±13.14)次/分，觀察組低于對照組，差異有統計學意義(t=5.312,P<0.05)。觀察組與對照組患者術后第7天GCS評分分別為(5.26±1.37)、(5.64±1.51)分，差異無統計學意義(t=1.148,P=0.255)。

2.4兩組患者臨床預后比較 觀察組、對照組患者顱腦外傷后1個月mRS評分分別為(3.44±1.10)、(3.95±1.03)分，觀察組mRS評分低于對照組，差異有統計學意義(t=2.092,P=0.040)。

3 討 論

應激性潰瘍是顱腦外傷后常見且嚴重的并發癥，魏俊吉等[1]報道神經重癥患者應激性潰瘍出血的發生率為12.9%。綜合文獻報道，顱腦外傷后應激性潰瘍的發生率為70%～90%，其中16%～47%發生應激性潰瘍出血，出血后患者病死率高達50%，嚴重影響患者臨床預后[8-9]。有效的應激性潰瘍防治措施是重型顱腦外傷救治成功的前提。在本研究中，76例患者共發生大便潛血陽性27例，潛血陽性率為35.53%，肉眼血便患者人數(14例)占潛血陽性人數的51.85%。重型顱腦外傷患者應激性潰瘍的發生率較高，僅靠肉眼血便做出診斷給予臨床干預可能不利于早期診斷及治療。對于重型顱腦外傷患者早期常規化驗大便潛血有助于提高應激性潰瘍檢出率，有利于早診斷、早治療，避免患者病情加重。

重型顱腦外傷患者胃腸組織血供受到影響，加之內環境紊亂和炎癥反應，導致胃腸道黏膜發生缺血缺氧改變，發生“瀑布樣”連鎖反應，黏膜潰爛形成消化道潰瘍。應激性潰瘍的發生是多種因素作用的結果，具體機制尚未完全闡明，可能的機制包括：(1)重型顱腦外傷直接或間接(腦水腫、顱內高壓等)影響下丘腦前區和腦干自主神經中樞和相應核團，引起下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸、交感-腎上腺髓質軸和下丘腦-垂體-抗利尿激素軸發生應激反應[10]，導致交感神經過度興奮，交感-兒茶酚胺系統激活，兒茶酚胺分泌增多，使血管活性物質紊亂，導致胃黏膜血管收縮、微循環障礙；(2)胃酸過度分泌使胃內pH值明顯下降，組織黏膜H+增加超過清除能力；(3)胃黏膜屏障功能障礙，胃黏膜保護性因素作用減弱，如黏液、碳酸氫鹽和前列腺素等減少，導致胃黏膜損傷不能及時修復[5,10-11]。

胃泌素是一種重要的腦腸肽，屬于多肽激素，主要由胃竇及小腸黏膜的G細胞分泌，主要生理作用為刺激胃腸道嗜鉻樣細胞上的親胃泌素受體，促進氨基酸脫羧酶基因表達及組胺的釋放[12]。胃泌素是目前所知最強的促胃酸分泌激素，在顱腦外傷后應激性上消化道出血發病中起著至關重要的作用[13]。重型顱腦外傷直接或間接影響延髓、下丘腦等部位迷走神經核及邊緣系統結構與功能，從而影響自主神經功能，迷走神經病理性過度興奮，導致神經內分泌紊亂，促使乙酰膽堿和胃泌素釋放肽大量釋放，胃泌素分泌明顯增加[14-15]。顱腦外傷之后早期交感神經興奮，胃黏膜血流下降，胃酸分泌下降，可反饋式引起胃泌素分泌增加。胃泌素水平升高的直接作用是胃酸分泌增加，大量強酸性胃內容物進入小腸后有抑制小腸蠕動的效應，導致胃排空延緩，蛋白質分解產物又進一步刺激胃泌素釋放，形成惡性循環。以往研究結果顯示，顱腦外傷患者胃泌素水平與腦損傷程度及消化道出血量呈正相關，胃泌素水平可以反映應激性潰瘍出血的風險[13,16-17]。本研究結果顯示，重型顱腦外傷之后患者血清胃泌素水平升高，在術后第5天達到最高值，隨著顱腦外傷的好轉而下降，這與以往研究相符[17]。對照組術后第3、5、7天胃泌素水平明顯高于觀察組，這是導致對照組應激性潰瘍發生率高于觀察組的原因之一。

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，通過激動突觸后膜α2受體，減少交感神經中樞去甲腎上腺素釋放，降低交感神經張力，具有較強的抗交感作用，調控交感神經和副交感神經平衡，終止疼痛信號傳導，減輕應激反應[3,18]。同時，右美托咪定可以激動大腦藍斑核α2受體，減少藍斑核透射作用，增加γ氨基丁酸和神經肽釋放，抑制組胺的過度釋放[19]。小劑量靜脈應用鹽酸右美托咪定，可以明顯降低交感神經過度興奮，減少交感神經中樞去甲腎上腺素釋放，抑制炎癥因子釋放，降低細胞因子和炎癥反應，抑制應激反應，調控神經內分泌反應[20]。在本研究中，術后第3、5和7天，觀察組血清胃泌素水平明顯低于對照組。對照組發生大便潛血陽性率為48.65%，明顯高于觀察組的23.08%。

右美托咪定具有鎮痛、鎮靜作用，臨床常見并發癥主要為心率減慢、血壓降低等。本研究比較了兩組患者術后第1天心率和血壓情況，發現重度顱腦外傷術后持續小劑量靜脈泵入在降低交感反應及胃泌素水平的基礎上，并未使生命體征不穩定。觀察組術后第1天心率低于對照組，顯示出較好的抑制交感興奮的作用。觀察組顱腦外傷后1個月mRS評分低于對照組，提示觀察組臨床預后優于對照組。本研究結果顯示，重度顱腦外傷術后持續小劑量靜脈泵入可以改善患者臨床預后。

綜上所述，靜脈小劑量持續應用鹽酸右美托咪定可以抑制重癥顱腦外傷患者的應激反應，降低血清胃泌素水平，起到預防應激性潰瘍的作用。