苯磺酸氨氯地平聯合胰激肽原酶治療對2型糖尿病合并原發性高血壓患者TGF-β1、OPN、TIMP-1水平的影響*

馬曉紅,孟午生,曹永婷

北京市門頭溝區醫院內分泌科，北京 102300

2型糖尿病是一種慢性代謝性疾病，其特征表現為高血糖、胰島素相對缺乏、胰島素抵抗等，臨床通常表現為口渴、尿頻、體重減輕等，若血糖代謝紊亂或持續波動，可能造成心、腦、腎等多器官損害[1]。受高血糖狀態的影響，糖尿病患者的血液黏稠度較高，血管內壁受損嚴重，會增加高血壓的發病風險。原發性高血壓通常沒有具體病因，多在遺傳、環境等因素綜合作用下發病，以體循環動脈壓升高為主要特征，高血壓合并糖尿病在臨床較為常見，而且容易并發腎損害。高血壓和糖尿病并存會有相互促進的作用，使患者全身多個系統受到嚴重損害[2]。臨床一般采用飲食調節，降血糖、降血壓藥物等治療2型糖尿病合并原發性高血壓，其中苯磺酸氨氯地平具有作用緩和、持續時間長及耐受性高等特點，可直接作用于血管平滑肌，能夠降低外周血管阻力，使動脈血壓下降，但治療效果存在個體差異，很多患者治療后血壓仍不穩定，并且產生不良反應，導致病情進展[3]。胰激肽原酶具有擴張毛細血管、改善微循環障礙的作用，還能夠激活纖溶酶，使血液黏度降低，防止血栓形成，常用來治療糖尿病引起的腎病，也可用于高血壓的輔助治療[4]。本研究旨在探討苯磺酸氨氯地平、胰激肽原酶聯合使用對2型糖尿病合并原發性高血壓患者轉化生長因子-β1(TGF-β1)、骨橋蛋白(OPN)、基質金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2019年7月至2021年7月該院收治的2型糖尿病合并原發性高血壓患者共120例納入研究，按簡單數字表法隨機分為對照組(n=60)與觀察組(n=60)。兩組一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。所有納入研究者均對本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究獲得醫院倫理委員會的批準。

表1 兩組患者一般資料比較(n=60)

1.2納入與排除標準 納入標準：(1)符合《2型糖尿病基層診療指南(實踐版·2019)》[5]和《高血壓基層診療指南(實踐版·2019)》[6]中的診斷標準；(2)對本研究涉及的藥物無過敏反應；(3)精神正常、認知清晰。排除標準：(1)患有惡性腫瘤；(2)患有免疫性疾病者；(3)哺乳期或妊娠期女性。

1.3方法

1.3.1治療方案 所有患者入院確診后均予以飲食、運動、藥物等綜合治療，口服鹽酸二甲雙胍緩釋片(江蘇蘇中藥業集團股份有限公司，國藥準字H20051117，規格：0.5 g/片)控制血糖，0.5 g/次，2次/日，若血糖控制不佳，可增加劑量至1.0 g/次。對照組口服苯磺酸氨氯地平片(山東方明藥業集團股份有限公司，國藥準字H20066277，規格：5 mg/片)，按照2.5 mg/d的劑量服用，根據患者具體病情可調整用量，以10 mg/d為上限。觀察組在對照組治療方案的基礎上口服胰激肽原酶腸溶片(武陟維爾康生化制藥有限公司，國藥準字H37022253，規格：120 U/片)，劑量為120～240 U/次，3次/d。所有患者均治療12周。

1.3.2血壓控制效果的觀察 顯效：治療后血壓恢復正常或收縮壓(SBP)降低30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以上，舒張壓(DBP)降低20 mm Hg以上；有效：治療后SBP有所降低，但不足30 mm Hg，或DBP降低10～20 mm Hg；無效：未達到上述標準。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.3.3血糖、腎功能指標的檢測 分別于治療前后測定兩組血糖、腎功能指標。血糖指標的檢測：抽取患者空腹靜脈血3 mL，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FBG)，采用高壓液相層析法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)。腎功能指標檢測：抽取患者空腹靜脈血3 mL，以3 500 r/min的速度離心5 min，分離血清，采用全自動生化分析儀測定血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)。

1.3.4TGF-β1、OPN、TIMP-1的檢測 分別于治療前后測定兩組TGF-β1、OPN、TIMP-1水平。抽取患者空腹靜脈血3 mL，以3 500 r/min的速度離心5 min，分離血清標本用于檢測。檢測采用酶聯免疫吸附法。

1.3.5不良反應的觀察 統計治療期間兩組發生倦怠、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不良反應的情況。

2 結 果

2.1血壓控制效果 觀察組血壓控制總有效率為93.33%，高于對照組的73.33%，兩組間比較差異有統計學意義(χ2=8.640,P=0.003)，見表2。

表2 兩組患者血壓控制療效比較[n=60，n(%)]

2.2血糖、腎功能指標的檢測 治療前兩組FBG、HbA1c、Scr、BUN比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組FBG、HbA1c、Scr、BUN均低于治療前(P<0.05)，并且觀察組Scr、BUN低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血糖、腎功能指標比較

2.3TGF-β1、OPN、TIMP-1水平 治療前兩組TGF-β1、OPN、TIMP-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組TGF-β1、OPN、TIMP-1水平均低于治療前(P<0.05)，并且觀察組上述3項指標均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者TGF-β1、OPN、TIMP-1水平比較

2.4不良反應的發生情況 治療期間觀察組不良反應總發生率為5.00%，對照組為13.33%，兩組間比較差異無統計學意義(χ2=2.502，P=0.114)，見表5。

表5 兩組患者不良反應比較[n=60，n(%)]

3 討 論

中老年人容易患糖尿病和高血壓，病因通常與飲食不當、缺乏鍛煉、高血脂等因素有關。隨著人們生活水平不斷提高，2型糖尿病合并原發性高血壓的發病率逐漸升高。糖尿病和高血壓在病因、影響及危害等方面存在共通性，二者同屬心腦血管事件和腎臟疾病發生、發展的重要危險因素，合并出現可加重心腦血管、腎臟等多器官受損程度，加速功能衰竭[7-8]。受高血糖狀態影響，糖尿病合并高血壓患者的血液較為黏稠，會嚴重損害血管壁，血管阻力由此變大，導致血壓進一步升高，加重病情發展[9]。因此，臨床在治療糖尿病合并高血壓時，需要同時控制血糖和血壓水平變化，減少腎臟細胞外基質沉積、抗腎間質纖維化，以提高患者的整體治療效果。

氨氯地平具有降壓作用平穩、作用時間長的特點，可降低疾病發展為腎病的風險，常用來治療糖尿病合并高血壓，但單一使用效果欠佳，臨床通常需聯合使用其他藥物進行治療[10]。胰激肽原酶腸溶片可直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而達到降低血壓的目的；其可通過激活纖溶酶降低血液黏度，通過激活磷脂酶A2防止血小板聚集，預防血栓形成，進而改善局部微循環；其還可有效擴張腎臟小動脈，提高腎小球濾過率，減少尿蛋白水平，從而保護腎臟[11-12]。本研究結果顯示，治療后觀察組血壓控制總有效率高于對照組，Scr、BUN均低于對照組，提示苯磺酸氨氯地平聯合胰激肽原酶治療2型糖尿病合并原發性高血壓患者具有顯著效果，可改善腎功能。

TGF-β1可調控細胞增殖、分化、凋亡等，在腎臟纖維化的形成過程中具有重要作用，其濃度越高，患者腎損害程度越嚴重。OPN屬于成血管因子，存在于人體多種組織和體液中，參與細胞黏附、凋亡以及血管形成等過程，可促進內皮細胞增殖，其異常表達可能與腎功能障礙有關。TIMP-1屬于機體內存在最為廣泛的組織金屬蛋白酶抑制劑，主要表達在腎小管上皮細胞細胞質中，在糖尿病的發病機制中起著至關重要的作用，其水平下降對靶器官有保護作用[13-14]。本研究結果顯示，治療后觀察組TGF-β1、OPN、TIMP-1均低于對照組，提示苯磺酸氨氯地平聯合胰激肽原酶治療2型糖尿病合并原發性高血壓患者可降低TGF-β1、OPN、TIMP-1水平，有助于病情恢復。糖尿病患者的高血糖狀態會嚴重損害機體心腦血管和腎臟器官，導致糖尿病腎病等疾病發生，嚴重危及患者生命，而胰激肽原酶的藥理作用機制包含以下幾點：(1)降解激肽原，生成激肽，發揮擴張血管、改善血管通透性、增加血流量的作用；(2)促使血管內皮細胞產生前列環素，發揮抑制血小板聚集的作用；(3)提高纖溶活性，減少血漿中纖維蛋白水平，預防血栓形成；(4)降低血管阻力，減少心肌細胞損傷，起到增強心肌收縮力、改善心功能的作用，從而減輕腎組織炎性損傷，保護心腦血管及腎臟等器官，改善血管內皮功能，防止糖尿病血管并發癥的發生[15-16]。此外，本研究結果還顯示，治療期間兩組不良反應總發生率無明顯差異(P>0.05)，提示苯磺酸氨氯地平聯合胰激肽原酶治療2型糖尿病合并原發性高血壓患者的安全性良好，并未增加不良反應的發生風險。

綜上所述，苯磺酸氨氯地平聯合胰激肽原酶治療2型糖尿病合并原發性高血壓患者具有顯著療效，可改善腎功能，降低TGF-β1、OPN、TIMP-1水平，且安全性良好，可在臨床治療中推廣應用。