Chemerin、VEGF與缺血低灌注區(qū)面積間的關(guān)系及對(duì)短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值*

閆志榮，王 帥，王錦梅

河北省唐山市開灤總醫(yī)院：1.藥劑科；2.康復(fù)科，河北唐山 063000

急性腦梗死(ACI)具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率及高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，在全球人群致殘?jiān)蛑芯邮孜籟1]。ACI的早期診治是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[2]。因此，快速識(shí)別高?；颊?，及時(shí)進(jìn)行針對(duì)性治療對(duì)拯救患者生命，改善預(yù)后至關(guān)重要。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是最有效的促血管形成因子，也是公認(rèn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，多項(xiàng)研究證實(shí)腦組織缺血缺氧后，VEGF表達(dá)上調(diào)[3-4]。Chemerin是新型脂肪細(xì)胞因子，與脂質(zhì)代謝及炎癥密切相關(guān)，參與動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)生與發(fā)展[5-6]。脂肪因子Chemerin與AS關(guān)系的研究多在心血管疾病中進(jìn)行，在腦血管疾病中進(jìn)行的研究相對(duì)較少?；诖耍狙芯恐荚谔接慍hemerin、VEGF與ACI患者缺血低灌注區(qū)面積間的關(guān)系，以及上述指標(biāo)對(duì)患者短期預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為臨床ACI防治提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2018年5月至2021年10月于本院治療的87例ACI患者納入研究作為觀察組，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；為首次ACI發(fā)作并在發(fā)病3 d內(nèi)就診；存在相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。另外，選取同期于本院進(jìn)行體檢的健康者87例作為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)：全身體檢結(jié)果正常；無腦血管疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：有短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)；有卒中病史的后遺癥；有3個(gè)月內(nèi)的手術(shù)或外傷史；有惡性腫瘤；有嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入研究者均對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2方法 (1)基本資料收集：自制《基本資料調(diào)查表》收集患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、卒中家族史、高血壓、糖尿病、高血脂等資料。(2)缺血低灌注區(qū)面積測(cè)定：采用西門子Somatom sensation 16層螺旋CT機(jī)，以梗死區(qū)域行CT灌注成像(CTPI)，測(cè)量缺血低灌注區(qū)面積。(3)血清Chemerin、VEGF測(cè)定：采集靜脈血3 mL，以3 500 r/min轉(zhuǎn)速、8 cm半徑離心5 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)Chemerin、VEGF水平，試劑盒購(gòu)自北京百奧萊博科技有限公司。(4)出院時(shí)采用mRS評(píng)分評(píng)估短期預(yù)后情況：mRS評(píng)分0～<3分為預(yù)后良好；mRS評(píng)分3～6分為預(yù)后不良。

1.3觀察指標(biāo) (1)兩組基本資料及血清Chemerin、VEGF水平。(2)ACI影響因素。(3)ACI患者血清Chemerin、VEGF水平與缺血低灌注區(qū)面積的相關(guān)性。(4)不同預(yù)后ACI患者基本資料及血清Chemerin、VEGF水平。(5)ACI患者短期預(yù)后的影響因素。(6)血清Chemerin、VEGF水平對(duì)ACI患者短期預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1兩組基本資料及血清Chemerin、VEGF水平比較 兩組吸煙史、飲酒史、卒中家族史、高血壓、糖尿病、高血脂比例及血清Chemerin、VEGF水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基本資料及血清Chemerin、VEGF水平[n(%)或

續(xù)表1 兩組基本資料及血清Chemerin、VEGF水平[n(%)或

2.2ACI影響因素 以ACI發(fā)生情況為因變量(否=0，是=1)，以表1中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：在控制吸煙史、飲酒史、卒中家族史、高血壓、糖尿病、高血脂等因素后，血清Chemerin、VEGF高表達(dá)為ACI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 ACI的影響因素分析

2.3ACI患者血清Chemerin、VEGF水平與缺血低灌注區(qū)面積的相關(guān)性 血清Chemerin、VEGF水平與缺血低灌注區(qū)面積均呈正相關(guān)(r=0.810、0.979，P<0.001)，見圖1、2。

圖1 血清Chemerin水平與缺血低灌注區(qū)面積的相關(guān)性分析

圖2 血清VEGF水平與缺血低灌注區(qū)面積的相關(guān)性分析

2.4不同預(yù)后ACI患者基本資料及血清Chemerin、VEGF水平比較 預(yù)后良好58例，預(yù)后不良29例，預(yù)后不良患者缺血低灌注區(qū)面積及血清Chemerin、VEGF水平均大于或高于預(yù)后良好患者(P<0.05)。見表3。

表3 不同預(yù)后ACI患者基本資料及血清Chemerin、VEGF水平比較[n(%)或

續(xù)表3 不同預(yù)后ACI患者基本資料及血清Chemerin、VEGF水平比較[n(%)或

2.5ACI患者短期預(yù)后影響因素 以短期預(yù)后為因變量(預(yù)后良好=1，預(yù)后不良=2)，以表4中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：缺血低灌注區(qū)面積大及高水平Chemerin、VEGF為ACI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

2.6血清Chemerin、VEGF對(duì)ACI患者短期預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值 以預(yù)后不良為陽性，預(yù)后良好為陰性，繪制各指標(biāo)預(yù)測(cè)短期預(yù)后的ROC曲線，結(jié)果顯示：Chemerin、VEGF用于預(yù)測(cè)短期預(yù)后的AUC分別為0.765、0.815，兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合使用的AUC最大，為0.877。見圖3、表5。

表4 ACI患者短期預(yù)后影響因素

表5 血清Chemerin、VEGF對(duì)ACI患者短期預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值

圖3 血清Chemerin、VEGF預(yù)測(cè)ACI患者短期預(yù)后的ROC曲線

3 討 論

ACI急性期神經(jīng)損傷是涉及多環(huán)節(jié)、多機(jī)制的級(jí)聯(lián)過程，與炎癥反應(yīng)、興奮性氨基酸毒性、離子失衡、氧自由基損傷等有關(guān)，急性期的有效治療對(duì)患者預(yù)后至關(guān)重要[8]?，F(xiàn)階段，經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的，能有效治療ACI的方法有限[9]。為進(jìn)一步改善ACI患者預(yù)后，學(xué)者們?cè)谂ρ芯可窠?jīng)損傷機(jī)制、探索新的治療方案的同時(shí)，也在積極尋找可預(yù)測(cè)患者病情程度及轉(zhuǎn)歸的生化指標(biāo)，以期為個(gè)體化治療提供依據(jù)。

AS是引起ACI的主要原因之一[10]。目前，AS發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，脂肪細(xì)胞因子是AS及相關(guān)疾病研究的新興靶點(diǎn)。其發(fā)揮作用的主要機(jī)制：改變血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能；參與血管平滑肌細(xì)胞增殖及凋亡；參與脂質(zhì)紊亂；影響AS斑塊穩(wěn)定性等。Chemerin是新型脂肪細(xì)胞因子，大量表達(dá)于白色脂肪組織中[11-12]。越來越多研究證實(shí)，Chemerin通過調(diào)控炎癥反應(yīng)及糖脂代謝等活動(dòng)參與AS及其相關(guān)疾病的發(fā)生[13-14]。目前，脂肪因子Chemerin在心血管疾病中的研究較多，在腦血管疾病中的研究相對(duì)較少。本研究顯示，血清Chemerin高表達(dá)為ACI獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示Chemerin可能參與ACI發(fā)生、發(fā)展過程，與徐品麗等[15]研究一致。Chemerin在炎癥反應(yīng)早期，通過作用于表達(dá)Chemerin受體(ChemR23)的免疫細(xì)胞，趨化免疫活性細(xì)胞(巨噬細(xì)胞等)，上調(diào)細(xì)胞黏附分子表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎癥因子釋放，并上調(diào)細(xì)胞黏附分子表達(dá)，發(fā)揮促炎作用[16]。作為重要脂肪細(xì)胞因子，Chemerin通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化、誘導(dǎo)胰島素抵抗、促進(jìn)成熟脂肪細(xì)胞脂解等作用，廣泛參與糖、脂代謝過程[17]。白細(xì)胞與血管內(nèi)皮黏附是AS病理改變的前提，而黏附因子是介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附的關(guān)鍵因素[18]。Chemerin參與機(jī)體免疫趨化反應(yīng)，在招募單核細(xì)胞參與局部炎癥的過程中發(fā)揮重要作用，可上調(diào)單核巨噬細(xì)胞表面黏附分子表達(dá)，介導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮黏附，促進(jìn)AS進(jìn)展及ACI發(fā)生[19]。另外，Chemerin廣泛參與糖脂代謝紊亂，而血脂異常、肥胖是ACI發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[20]。因此，推測(cè)Chemerin可能通過糖脂代謝而加速ACI發(fā)生及發(fā)展。ACI患者缺血低灌注區(qū)面積可直接反映腦組織及神經(jīng)功能損傷程度，與神經(jīng)功能恢復(fù)情況密切相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，ACI患者血清Chemerin水平與缺血低灌注區(qū)面積呈正相關(guān)，提示血清Chemerin可在一定程度反映患者病情嚴(yán)重程度，通過監(jiān)測(cè)Chemerin水平，可為ACI治療的有效性評(píng)價(jià)及疾病防控提供參考依據(jù)。

VEGF是調(diào)節(jié)血管發(fā)生的關(guān)鍵因子，在炎癥、AS、創(chuàng)傷愈合、腫瘤生成等與有關(guān)的諸多病理過程中發(fā)揮重要作用[21]。有研究表明，VEGF具有獨(dú)立于血管生成的神經(jīng)保護(hù)作用，參與神經(jīng)重塑過程[22]。VEGF在ACI中可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立、改善缺血區(qū)血供。本研究顯示，高水平VEGF為ACI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與缺血低灌注區(qū)面積有關(guān)，提示VEGF參與ACI發(fā)生及發(fā)展。研究證實(shí)，缺氧、缺血是VEGF及其受體表達(dá)上調(diào)的最強(qiáng)誘發(fā)因素[23]。ACI缺血、缺氧環(huán)境中，細(xì)胞內(nèi)VEGF mRNA表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而引起血清VEGF水平升高，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖，促進(jìn)毛細(xì)血管網(wǎng)形成和缺血再灌注，以挽救缺血腦組織，而且隨著患者病情加重，機(jī)體刺激VEGF生成的作用增強(qiáng)，VEGF水平進(jìn)一步升高[24]。

ACI的臨床實(shí)驗(yàn)中，神經(jīng)功能評(píng)估量表較多，其中mRS被廣泛用于評(píng)價(jià)神經(jīng)功能恢復(fù)情況，即預(yù)后評(píng)估[25]。本研究也采用mRS對(duì)ACI患者短期預(yù)后情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，并分析血清Chemerin、VEGF對(duì)短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。ROC曲線分析顯示，血清Chemerin、VEGF在ACI短期預(yù)后預(yù)測(cè)方面均有一定價(jià)值，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC更高，可為ACI預(yù)后評(píng)估提供更準(zhǔn)確的方法。Chemerin、VEGF在ACI發(fā)生中的作用機(jī)制不同，二者聯(lián)合可為病情及預(yù)后評(píng)價(jià)提供更全面信息。

綜上所述，ACI患者血清Chemerin、VEGF水平與缺血低灌注區(qū)面積呈正相關(guān)，而且二者聯(lián)合可有效預(yù)測(cè)患者短期預(yù)后情況，為臨床干預(yù)治療提供依據(jù)。Chemerin、VEGF與ACI發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。