《2022 JSC/JSTDM臨床實踐指南：替考拉寧治療藥物監測》解讀

王 潤

紅河哈尼族彝族自治州中醫醫院(紅河 654399)

1 指南概述

該指南根據2017年日本醫療信息分發處出版的方法手冊制定，對循證推薦進行了系統性回顧、Meta分析和臨床研究[1- 2]，選擇9個臨床問題(clinical questions,CQs)，為MRSA感染患者替考拉寧的目標谷濃度(trough concentration，Cmin)確定給出建議。在思維分類中，推薦基于證據的確定性(強推薦；中等推薦；條件性推薦；不推薦)評估來支持這些建議。由于治療藥物監測(therapeutic drug monitoring,TDM)的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCTs)較難實踐，一些推薦的內容也很難用上述術語來解釋，因此，對每個CQ的建議和證據級別進行分級在指導方式中采用了經過修改的思維分類(表1)。指南草案已上傳到JSC和JSTDM的主頁，在2021年6月2日至7月2日期間獲取外部公眾意見，必要時進行修訂。指南的日文版得到JSC和JSTDM委員會同意，并于2021年6月發表在《日本化療雜志》上。每隔5年，JSC和JSTDM委員會將決定修訂此指南的必要性。

表1 指南推薦等級和證據水平

2 指南推薦意見的總結與解讀

2.1 替考拉寧TDM的藥動學/藥效學參數

藥-時曲線下面積/最小抑菌濃度(area under drug-time curve/minimum inhibitory concentration，AUC/MIC)是替考拉寧的關鍵藥動學/藥效學(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD)參數[3]。基于AUC制定的給藥方案是最理想的，但由于許多醫療機構都沒有AUC估算軟件，所以在臨床路徑中推薦谷濃度作為替代指標。即替考拉寧的Cmin是AUC制定給藥方案的替代。Matsumoto等[4]研究報道，在AUC/MIC≥900的患者中，替考拉寧治療成功率為87%，Ramos-Martín等[5]研究證明MIC值為0.5 mg/L的MRSA菌株，AUC/MIC值應為610.4才能達到殺菌效果，且需要更高的暴露閾值才能抑制耐藥菌的出現。模型引導精準用藥(model-informed precision dosing,MIPD)是一種比較有前景的工具，可為個體化合理用藥提供參考。該方法為使用數學模型在特定的技術下預測個體化劑量，有越來越多的研究使用MIPD軟件簡化TDM流程，以提高個體化給藥的準確性[6]。幾個研究證明了將MIPD結合萬古霉素TDM臨床實踐的可行性[7- 8]。與谷濃度指導給藥相比，AUC指導給藥更可降低萬古霉素治療過程中引發的腎毒性[9]。雖然該方法可以作為一個前景預期，但目前還需進一步臨床研究來明確MIPD是否適用于替考拉寧。

2.2 TDM監測人群

2.2.1 TDM的主要目的 替考拉寧TDM應用于嚴重感染，急、慢性腎功能不全，肥胖或低體重，燒傷感染或低蛋白血癥患者以及兒科患兒。對替考拉寧應答不佳或有不良反應史的患者，也應進行TDM以評估是否需要調整用藥劑量。既往推薦達到臨床療效的Cmin≥10 mg/L，顯著低于引起不良反應的濃度(血小板減少癥Cmin≥40 mg/L；腎毒性Cmin≥60 mg/L)。指南認為對于接受標準劑量替考拉寧的患者，常規TDM并不是必須的。實施TDM主要是為了明確谷濃度對臨床療效的影響，而不是為了預防不良反應[10]。

2.2.2 不同人群替考拉寧的目標Cmin對于嚴重或復雜的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)感染，指南建議替考拉寧目標Cmin為20～40 mg/L。替考拉寧為高蛋白結合率的抗菌藥物，在低蛋白血癥或燒傷的患者中較難達到有效谷濃度。兒科患者的PK值范圍不同，個體間谷濃度也存在顯著差異，因此需要根據患者個體情況來調整替考拉寧的目標谷濃度。

2.3 初始TDM的時機

2.3.1 確定替考拉寧目標谷濃度 指南建議達到穩態前第4天的谷濃度為目標谷濃度，并于第4天達到穩定狀態之前進行TDM。替考拉寧半衰期長達83～163小時，需要較長時間才能達到穩態，如果第3天進行TDM，每日2次給藥連續2天的患者應在給藥18小時后進行采血，第4天的血藥濃度可作為評估最初三天的負荷劑量。對于腎功能不全及嚴重感染、目標谷濃度超過20 mg/mL的患者，應在初始TDM后7天內復查TDM(III-A)。在穩定狀態下，14天的反復給藥可獲得93%的穩態濃度。

2.3.2 PK評估時機 為了在劑量調整下盡快達到目標濃度，早期PK評估十分必要，指南建議在第4天達到穩定狀態之前進行TDM，臨床研究中普遍采用第4天的血藥濃度作為替考拉寧的目標Cmin。

2.4 非復雜性的MRSA感染目標Cmin

2.4.1 不同腎功能患者替考拉寧的Cmin腎功能正常或輕度受損的非復雜性的MRSA感染，指南推薦替考拉寧治療目標的谷濃度為15～30 mg/L。與Cmin<15 mg/L的濃度相比，Cmin15～30 mg/L的替考拉寧谷濃度顯著提高了治療成功率。Cmin15～30 mg/L不會增加腎毒性或肝毒性風險。因此，與Cmin<15 mg/L相比，Cmin15～30 mg/L更可提高臨床治療效果，對于非復雜性的MRSA感染患者也沒有增加發生不良反應的風險。

2.4.2 替考拉寧的Cmin范圍 由于替考拉寧比萬古霉素耐受性好，治療范圍可逐漸增加到較高濃度。在英國一項長達13年的大型回顧性研究發現，對于所有類型的感染，替考拉寧的Cmin可從14.5 mg/L增加到21.8 mg/L。日本的臨床研究認為，MRSA感染肺炎患者，替考拉寧Cmin16.3 mg/L可能比9.4 mg/L的治療成功率更高。指南認為腎功能不全患者替考拉寧谷濃度≥15 mg/L是臨床治療成功的關鍵因素。替考拉寧Cmin15～30 mg/L的腎功能不全患者中，腎毒性和肝毒性的發生率分別為13.1%和2.6%，與Cmin<15 mg/L的患者相比差異不顯著。

2.5 難治性MRSA感染替考拉寧的Cmin

2.5.1 難治性MRSA感染替考拉寧Cmin對于嚴重和/或復雜性MRSA感染，如感染性心內膜炎和骨髓炎，指南建議替考拉寧Cmin為20～40 mg/L(III-A)。Cmin≥20 mg/L和Cmin<20 mg/L的患者,腎毒性和肝毒性的發生無顯著性差異，也證實了目標谷濃度≥20 mg/L的安全性。指南建議對于重癥感染、感染性心內膜炎以及骨和關節感染、金葡菌感染心內膜炎患者替考拉寧目標Cmin≥20 mg/L。因此Cmin≥20 mg/L是替考拉寧治療菌血癥/復雜性MRSA感染早期臨床反應的獨立有效因素。

薪酬問題的核心是公平問題，包括外部公平和內部公平，公務員薪酬市場化，是指公務員薪酬的水平要以市場為標準，不能過高或過低。本文主要討論的是公務員薪酬與市場其他行業人員薪酬之間的公平問題，即外部公平。

2.5.2 不同Cmin不良反應發生率 替考拉寧的不良反應與Cmin相關，Cmin≥40 mg/L時可出現血小板減少，Cmin≥60 mg/L時可發生腎毒性。在金黃色葡萄球菌感染性心內膜炎患者中，維持Cmin40～60 mg/L 的高負荷替考拉寧治療方案可導致更高的不良事件發生率，如血小板減少和發熱。替考拉寧Cmin<20 mg/L和Cmin20～40 mg/L患者的腎毒性發生率分別為7.2%和8.1%，肝毒性發生率分別為3.0%和1.5%，組間差異無統計學意義。

2.6 替考拉寧給藥方案優化

2.6.1 初始3天給藥方案 指南建議最初3天基于實際體質量的負荷劑量方案和隨后的維持劑量方案為：(1)達到替考拉寧Cmin15～30 mg/L方案：①在最初3天內給予5次10 mg/kg(第1天10 mg/kg,q12h,第2天10 mg/kg,q12h，第3天10 mg/kg，qd)。②最初3天予4次12 mg/kg(第1天12 mg/kg,q12h，第2天12 mg/kg，qd，第3天12 mg/kg，qd)，上述兩個方案第4天均予6～6.7 mg/kg，qd維持劑量(Ⅱ)。(2)達到Cmin20～40 mg/L方案：在最初3天內予5次替考拉寧12 mg/kg(第1天12 mg/kg,q 12 h,第2天12 mg/kg,q12h，第3天12 mg/kg，qd)(Ⅱ),第4天予6～6.7 mg/kg，qd維持劑量(Ⅲ-A)。不管是否調整劑量，早期均應復查TDM以確保Cmin≥20 mg/L。

2.6.2 負荷劑量 負荷劑量是指治療開始時給予高劑量藥物以提高藥物濃度，由于替考拉寧的半衰期較長，在治療過程中，為了達到有效濃度，早期2～3天的負荷劑量是必要的。如上述最初3天的12 mg/kg替考拉寧方案，為達到指南推薦的Cmin≥15 mg/L或Cmin≥20 mg/L。一旦達到最佳濃度，就可以開始較低的維持劑量方案。

2.6.3 達到目標Cmin15～30 mg/L的給藥方案 指南指出3次替考拉寧400 mg,q12h的劑量，可達到Cmin10 mg/L。400 mg,q12h，給藥5次，可達到Cmin10～15 mg/L，給藥5次600 mg(≥80 kg，800 mg)q12h后，68%的患者在第4天達到Cmin15～30 mg/L。3天內采用4次600 mg，q12h負荷方案也可達到Cmin≥15 mg/L。60%的患者在2天內接受4次12 mg/kg，q12h劑量的治療，達到了Cmin15～30 mg/L。3天內給藥12 mg/kg 4次，第4天的平均替考拉寧Cmin14.9±5.2 mg/L[11]。

2.6.4 達到目標谷濃度20～40 mg/L的給藥方案 3次負荷劑量≥9 mg/kg，q12 h，可在10天內達到替考拉寧Cmin≥20 mg/L[12]。指南建議在早期使用3至5次12 mg/kg，q12h的替考拉寧以達到Cmin≥20 mg/L。5次12 mg/kg，q12h的負荷方案，可確保在72小時內達到Cmin≥20 mg/L,在3天內接受5次劑量12 mg/kg，q12h的患者中，75%的患者達到Cmin20 mg/L。

2.6.5 維持劑量 一旦使用適當的負荷劑量方案在開始72小時內達到替考拉寧的有效谷濃度，目標濃度必須一直保持。指南建議6～6.7 mg/kg，qd可作為腎功能正常患者的維持劑量。必要時也需要根據患者自身情況通過增強負荷劑量方案使Cmin20 mg/L。

2.7 優化腎功能不全患者替考拉寧給藥方案

2.7.1 腎功能不全患者給藥方案 對于腎功能減退的患者，建議根據實際體重和估算腎小球濾過率(mL/min/1.73 m2)來調整劑量。采用初始三天負荷劑量，劑量應根據患者腎功能進行調整(Ⅱ)。在后續替考拉寧維持劑量時應考慮到對腎功能的實質性影響，通過TDM監測優化維持劑量。

2.7.2 腎功能不全患者目標谷濃度 無論患者的腎功能如何，都不建議首次減少劑量。負荷劑量后，對于腎功能不全患者應降低維持劑量。由于替考拉寧的半衰期非常長，2～3天的負荷劑量對所有使用替考拉寧的患者都是必須的，以期更快地達到有效濃度。由于替考拉寧負荷給藥時間較其他抗生素長，腎功能不全患者應考慮藥物清除率的影響。指南報道需要5次12 mg/kg q12h的負荷劑量，才能使肌酐清除率(creatinine clearance,CLCR)為70 mL/min的患者替考拉寧Cmin≥20 mg/L，而對于CLCR為20～40 mL/min的患者，每次劑量可降至10 mg/kg。腎功能正常和輕度腎功能不全的患者在最初3天接受6次400 mg替考拉寧后，可使Cmin≥15 mg/L。中度和重度腎功能不全的患者在3天內接受5次400 mg替考拉寧可達到有效目標谷濃度。在腎功能降低的患者中，采用減少負荷劑量的方案可獲得與腎功能正常患者相似水平的谷濃度。指南建議肌酐清除率130 mL/min的患者增加5次劑量18 mg/kg，q12h。對于負荷劑量后TDM初始達到目標谷濃度的患者，還應隨訪TDM評估維持劑量。腎功能不全患者達到目標Cmin后維持劑量可根據CLCR調整，CLCR為40 mL/min患者替考拉寧維持劑量給藥4 mg/kg，q24 h和CLCR20 mL/min 的患者2 mg/kg, q24 h給藥，都可以維持Cmin20 mg/L。

2.8 低蛋白血癥患者TDM建議

2.8.1 低蛋白血癥患者替考拉寧負荷劑量 替考拉寧與血清白蛋白的結合率高，低蛋白血癥患者由于血清白蛋白減少導致游離型替考拉寧增多，使其在體內的分布和清除率增加，血藥濃度降低(Ⅱ)。雖然低蛋白血癥患者替考拉寧的總濃度降低，但游離藥物的濃度保持不變，只有與血漿蛋白結合的替考拉寧濃度降低。因此，指南認為該類患者無需調整推薦負荷劑量方案(Ⅲ-C)。與無低蛋白血癥患者相比，低蛋白血癥患者替考拉寧的目標谷濃度可能更低，這取決于患者低蛋白血癥的嚴重程度(Ⅲ-A)。

2.8.2 低蛋白血癥患者替考拉寧的目標谷濃度 替考拉寧與血漿蛋白結合率>90%，因此，在低蛋白血癥患者中替考拉寧的游離分數較高，這在ICU患者中較為常見[13]。Yoshida等[14]研究報道，血清白蛋白濃度≤2.2 mg/dL是危重患者替考拉寧血谷濃度降低的顯著危險因素。血清白蛋白濃度為<2.5 mg/dL是降低谷濃度達標率的獨立危險因素，血清白蛋白濃度≥3.5、2.5～3.0和<2.0 mg/dL時，替考拉寧的谷濃度分別為25.7、21.6和16.2 mg/L。即使低蛋白血癥患者替考拉寧谷濃度降低，游離藥物的濃度也不會改變，而游離藥物濃度是影響療效和不良反應發生的主要因素。指南建議在血清白蛋白濃度正常(3.4～3.6 g/dL)的患者中，替考拉寧Cmin20 mg/L，游離濃度估計為1.2～1.3 mg/L。為了在中度低蛋白血癥(2.4～2.6 g/dL)和重度低蛋白血癥(1.4～1.6 g/dL)患者中達到相應的游離替考拉寧濃度，指南推薦替考拉寧血藥濃度分別為15 mg/L和10 mg/L就足夠了。

2.9 連續性靜脈-靜脈血液透析濾過(continuous venovenous haemodiafiltration,CVVHDF)患者達到目標Cmin給藥方案

2.9.1 CVVHDF患者達到目標Cmin的推薦治療方案 初始3天內，第1天予替考拉寧負荷劑量10 mg/kg，q12h，第2天和第3天予10 mg/kg，qd，可達到Cmin15～30 mg/L(Ⅲ-A)[15]。第1天予替考拉寧12 mg/kg,q12h，第2天和第3天予12 mg/kg,qd。可達到Cmin20～40 mg/L(Ⅲ-A)。接受CVVHDF的患者，可在最初3天內給予5劑12 mg/kg替考拉寧(Ⅲ-A)，以后每天1次3～3.3 mg/kg 的維持劑量(Ⅲ-B)。

2.9.2 根據CVVHDF血流量調整替考拉寧給藥方案 替考拉寧與血漿蛋白的高結合率被認為不可通過CVVHDF進行透析，但隨后的分析顯示CVVHDF可清除一定數量的替考拉寧，因其可被聚甲基丙烯酸甲酯膜顯著吸附。在3.5小時的透析過程中，使用高通量聚砜膜，平均有19.3%的替考拉寧被清除。指南建議對CVVHDF患者給予替考拉寧負荷劑量800 mg，第1天1次，第2、3天每日400 mg，維持劑量每48～72 h 400 mg。西方國家接受CVVHDF血液流量35 mL/kg/h(2 445 mL/h)的危重癥病人第1天予替考拉寧負荷劑量1 200 mg,qd,第2、3天400 mg,qd,維持劑量為600～1 800 mg，qd,可達到Cmin15～25 mg/L。而日本CVVHDF的血流量設定為800 mL/h，低于西方國家。在接受20 mL/kg/h CVVHDF治療的患者中，最初3天使用高劑量替考拉寧方案(4劑10 mg/kg)和增強方案(4劑12 mg/kg)后使用相同的維持劑量(每天1次，3.3 mg/kg)。Cmin≥15 mg/L和Cmin≥20 mg/L的患者比例，高劑量方案分別為50.0%和8.3%，強化方案分別為88.2%和52.9%。在使用聚甲基丙烯酸甲酯膜進行連續腎臟替代治療的患者中，使用4劑12 mg/kg，q12h的替考拉寧負荷劑量可使68.4%的患者在第3天達到Cmin15～30 mg/L。

3 總 結

本次筆者通過解讀《2022 JSC/JSTDM臨床實踐指南：替考拉寧治療藥物監測》，從9個臨床問題進行闡述，對腎功能正常、腎功能不全、低蛋白血癥、難治性或復雜性MRSA感染、CVVHDF患者替考拉寧的治療目標谷濃度給出詳細建議，明確達到替考拉寧目標Cmin15～30 mg/L和20～40 mg/L的給藥劑量方案，目的在于為臨床個體化使用替考拉寧提供參考。