《證治準(zhǔn)繩·類方》中黃疸治療方劑的用藥規(guī)律研究

鐘葉，胡永生，唐馨悅，吳春興，王博龍

黃疸是由多種原因引起的全身皮膚、鞏膜、粘膜等組織黃染的肝膽系統(tǒng)疾病，分為病理性黃疸和生理性黃疸，本文以病理性黃疸為基礎(chǔ)展開研究.黃疸病因多樣復(fù)雜，多與體內(nèi)濕熱、氣血瘀滯等導(dǎo)致的肝脾不調(diào)有關(guān)［1?2］.《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》載“脾胃虛弱，或勞倦過度，脾傷失運(yùn)，氣血虧虛，久之肝失所養(yǎng)，疏泄失職，而致膽液不循常道，隨血泛溢，浸淫肌膚，發(fā)為黃疸”.中西醫(yī)均重視對(duì)黃疸的診治，西醫(yī)主要以藍(lán)光照射結(jié)合靜脈補(bǔ)液為主，中醫(yī)則以利水滲濕、瀉下、清熱、補(bǔ)虛為主［3?4］.本文擬通過運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、因子分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，探討《證治準(zhǔn)繩·類方》中黃疸治療方劑的用藥規(guī)律，以期為黃疸的臨床治療提供依據(jù)和參考.

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與規(guī)范

摘錄《證治準(zhǔn)繩·類方》中用于治療“黃疸”的方劑；并按照2020 版《中國藥典》［5］及《中藥學(xué)》［6］規(guī)范處理錄入中藥的名稱、性味等，如“橘紅”統(tǒng)一為“化橘紅”，“硝石”統(tǒng)一為“芒硝”等.性味中若出現(xiàn)“微溫”“微苦”統(tǒng)計(jì)為“溫”“苦”等.

1.2 數(shù)據(jù)錄入與校對(duì)

方劑錄入采取雙人雙提取的方法，將方劑中的中藥錄入Microsoft Office Excel 2017 建立數(shù)據(jù)庫，并校對(duì)錄入差異.如中藥性味歸經(jīng)炮制前后發(fā)生改變，則應(yīng)區(qū)別錄入.

1.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

應(yīng)用Microsoft Office Excel 2017 統(tǒng)計(jì)涉及中藥的用藥頻次、性味、歸經(jīng)等基本信息，若一味中藥有多種性味歸經(jīng)則均統(tǒng)計(jì)在內(nèi).借助IBM SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori 建模算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析［7］，設(shè)置前項(xiàng)支持度閾值≥0.1，置信度閾值≥0.8，最大前項(xiàng)數(shù)為4；并利用Cytoscape3.7.2 軟件構(gòu)建關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)可視化展示圖.借助IBM SPSS Statistics 23 軟件進(jìn)行因子分析［8］、聚類分析［9］，因子分析選擇最大方差法提取特征值>1 的公因子；聚類分析變量之間的相似性測(cè)度選用平方歐式距離.

2 結(jié)果

2.1 高頻中藥頻數(shù)及功效

經(jīng)統(tǒng)計(jì)共錄入方劑35首，涉及中藥83味，累計(jì)使用230 次.高頻中藥（頻數(shù)≥4）的使用情況及功效分析見表1，其中較為重要的中藥依次為甘草（18 次）、茯苓（14 次）、茵陳（12次）、白術(shù)（11 次）、梔子（10 次）.

表1 高頻中藥頻次分析

2.2 性味歸經(jīng)

根據(jù)《中藥學(xué)》和2020 版《中國藥典》，統(tǒng)計(jì)黃疸治療中藥的性味、歸經(jīng)，同一中藥的不同性味和歸經(jīng)均統(tǒng)計(jì)在內(nèi)，結(jié)果如圖1～圖3所示.可見，這些中藥以性溫，味甘、辛，歸脾經(jīng)為主.

圖1 四氣頻次分析雷達(dá)圖

圖2 五味頻次分析雷達(dá)圖

圖3 歸經(jīng)頻次分析雷達(dá)圖

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)規(guī)則共得到中藥組合51項(xiàng)，其中藥對(duì)組合12項(xiàng)，三味藥組合25項(xiàng)，四味藥組合13項(xiàng)，五味藥組合共1項(xiàng)，按支持度大小排列見表2～表5.

表2 藥對(duì)組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

表3 三味組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

表4 四味組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

表5 五味藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

可見，所有組合的提升度均大于1.關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示見圖4，線條粗細(xì)表示關(guān)聯(lián)度強(qiáng)弱，線條越粗，說明中藥間的關(guān)聯(lián)度越高，反之則越低.由此可見，茯苓、甘草、白術(shù)、茵陳等中藥間的關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)，是治療黃疸的關(guān)鍵配伍成分.

圖4 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

2.4 因子分析

借助IBM SPSS Statistics 23 軟件對(duì)《證治準(zhǔn)繩·類方》中治療黃疸的19 味高頻中藥進(jìn)行因子分析，KMO 和Bartlet 球形檢驗(yàn)顯示，KMO=0.529，P=0.000<0.001，表明該變量數(shù)據(jù)適合因子分析.采用主成分分析法，提取到7 個(gè)公因子（表6），累積因子貢獻(xiàn)率為74.33%.經(jīng)Kaiser全體旋轉(zhuǎn)法得到因子分析組件，詳見圖5.

表6 公因子信息

圖5 因子分析組件圖

2.5 聚類分析

采用組間連接，生成聚類分析譜系，詳見圖6.橫軸代表中藥間距離，距離越近，其關(guān)聯(lián)性越大，共性越大，反之則越小.從聚類分析中得出6 個(gè)核心基礎(chǔ)方，見表7.

圖6 黃疸中藥治療聚類分析譜系圖

表7 黃疸中藥治療核心基礎(chǔ)方

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，黃疸之病機(jī)在于脾虛、濕邪、熱邪、寒邪、疫毒、瘀血、氣滯［10?11］，《醫(yī)學(xué)入門》云“黃疸須知有濕干，黃病與濕病相似，但濕病在表，一身盡痛，黃病在里，一身不痛.諸發(fā)黃，皆小便不利，惟瘀血發(fā)黃，小便自利”.目前臨床治療黃疸多以利水滲濕、活血化瘀、補(bǔ)虛益氣為原則［12］.誠如《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》言“黃疸主要病機(jī)為濕濁阻滯，膽液不循常道外溢而發(fā)黃，以扶正祛邪”.本研究采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析及因子分析等數(shù)據(jù)挖掘方法，探討中藥治療黃疸的用藥規(guī)律，以期為該病遣方用藥提供借鑒和參考.

頻次分析顯示，較為重要的高頻中藥依次為甘草、茯苓、茵陳、白術(shù)、梔子等，同時(shí)中藥功效分布以補(bǔ)虛、利水滲濕為主.甘草可清熱解毒、扶正益氣［13］，《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》稱“其健脾益氣，補(bǔ)虛護(hù)脾，使水去熱清而不傷正”.《金匱翼》中亦將茯苓、茵陳、梔子配伍用以治療黃疸，謂“梔子、茵陳、茯苓，泄?jié)駸岫它S”.茯苓是我國傳統(tǒng)的藥食兩用中藥材，具有健脾、利水滲濕的功效［14］；《仲景》載“淡能滲水，甘能寧心助陽，故用茯苓；益土可以制水，甘平能補(bǔ)氣和中，故用甘草”，白術(shù)與之合用增加健脾利水的功效［15］，從而更好地發(fā)揮治療黃疸的作用.茵陳最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，有“主風(fēng)濕寒熱邪氣，熱結(jié)黃疸”的記載.孟繁欽等［4］研究表明，茵陳清熱利濕退黃，為治療黃疸之要藥.白術(shù)味甘性溫，可健脾益氣、燥濕利水［15?17］，有“脾臟補(bǔ)益健脾第一要藥”之美譽(yù).此外，《難知》云“色如熏黃，乃濕病也……干黃燥也，小便自利，四肢不沉重，渴而引飲者，梔子柏皮湯”，由此可見，梔子在黃疸治療中也發(fā)揮舉足輕重的作用.

研究發(fā)現(xiàn)，治療黃疸的83 味中藥以性溫，味辛、甘，歸脾經(jīng)為主.研究表明，性溫、味辛中藥多入脾經(jīng)，主理氣、活血、扶正，故以溫性藥以作反佐之用［18］.現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，理氣、活血、扶正類中藥具有利膽、改善微循環(huán)等作用，對(duì)黃疸濕熱瘀滯頗有成效［19］.辛散，能行氣血，調(diào)和濕濁阻滯；甘緩，益氣補(bǔ)虛；諸味相合有清熱瀉下、補(bǔ)虛益氣之效［20］.《顧松園醫(yī)鏡》謂“黃膽多屬太陰脾經(jīng)，脾不能勝濕，復(fù)挾火熱，則郁而生黃”；亦有研究表明，脾虛失運(yùn)是黃疸的核心病機(jī)，治療應(yīng)以健脾助運(yùn)、活血退黃為主要原則［21］.故在治療黃疸過程中應(yīng)多采用性溫，味辛、甘，歸脾經(jīng)的中藥進(jìn)行配伍.

關(guān)聯(lián)規(guī)則得到支持度最強(qiáng)的藥對(duì)組合為“澤瀉?甘草”，《本草正義》載“澤瀉最善滲泄水道，專能通行小便”；現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，澤瀉發(fā)揮利尿作用的主要化學(xué)成分為澤瀉醇，其機(jī)制是拮抗RASS 系統(tǒng)抑制遠(yuǎn)端腎小管對(duì)水鈉等重吸收功能［22］.澤瀉甘草湯（《于天星方》）具有益氣生血、健脾利濕之功效，可見二者配伍在黃疸治療中較為常用.3 味藥組合中以“甘草?茯苓?澤瀉”支持度最高，4 味藥組合以“甘草?茯苓?白術(shù)?澤瀉”“白芍?白術(shù)?茯苓?甘草”等支持度最高，5 味藥組合為“白芍?白術(shù)?茯苓?甘草?澤瀉”，說明在黃疸的中藥治療中以甘草、澤瀉、茯苓、白芍、白術(shù)等為核心藥物，各組合均體現(xiàn)利水滲濕、健脾益氣為主的治療原則.

聚類分析得出6 個(gè)潛在核心基礎(chǔ)方，C1：澤瀉、豬苓、蒼術(shù)、黃連、葛根、柴胡，《雜病廣藥》有將澤瀉、豬苓、蒼術(shù)、黃連配伍用以治療黃疸的記述，其中，葛根、柴胡合用可疏肝理氣、兼具健脾［23］；同時(shí)諸藥合用共奏健脾滲濕之效.C2：半夏、生姜、當(dāng)歸、白芍、黃芪、陳皮為活血化瘀、補(bǔ)中健脾組方，《臨證實(shí)驗(yàn)錄》中可見當(dāng)歸、白芍、黃芪、陳皮的配伍，有健脾平肝之效；合用半夏、生姜，加以活血化瘀，符合黃疸的治療原則.C3：梔子、大黃、枳實(shí)皆為黃疸治療的核心中藥，三者相配主通利大小便，清熱退黃［24］.C4：茯苓、白術(shù)，《醫(yī)方集解》中茯苓白術(shù)湯有健脾滲濕之功效［25］.C5：茵陳是經(jīng)典的黃疸治療藥，有學(xué)者將其稱之為“治療黃疸之要藥”［26］.

因子分析雖是與聚類分析不同的挖掘方法，但卻得出了相似的結(jié)果，如F1、F7 與C1；F3 與C3；F6 與C5、C6.F1 為C1 去黃連、葛根，符合中醫(yī)采用清利濕熱、疏肝利膽的黃疸治法.F2 為C4 加黃連，主利水滲濕、理氣解表之效.F3 與C3 功效大致相同；F5 為C2 去半夏、陳皮、當(dāng)歸，為祛濕健脾、補(bǔ)中益氣之良方.F6中茵陳、甘草為茵陳甘草湯（《醫(yī)學(xué)摘粹》）的主要中藥，主治“陽黃屬谷疸，腹?jié)M尿澀者”，當(dāng)歸活血化瘀，三者協(xié)同，對(duì)黃疸病因中濕、瘀、阻滯等病理產(chǎn)物進(jìn)行全面調(diào)理.由此可見，治療黃疸的中藥配伍以健脾益氣、利水滲濕、活血化瘀為主.

綜上，本研究對(duì)在《證治準(zhǔn)繩·類方》中黃疸治療方劑所體現(xiàn)的用藥規(guī)律進(jìn)行了全面的總結(jié)和概括，科學(xué)、客觀地揭示了黃疸治療的用藥特色和組方規(guī)律，為臨床遣方用藥治療黃疸奠定了基礎(chǔ).