劉健中醫(yī)藥治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究*

張穎，劉健，2，忻凌，2，方妍妍，孫艷秋

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

2 安徽省名中醫(yī)劉健工作室 安徽合肥 230031

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種由機(jī)體自身免疫介導(dǎo)的慢性、反復(fù)遷延的彌漫性結(jié)締組織病[1]。本病起病較隱匿，病程遷延可出現(xiàn)全身多系統(tǒng)癥狀如發(fā)熱、紅斑及心臟、腎臟等系統(tǒng)損害，常出現(xiàn)抗dsDNA抗體、抗 Sm抗體陽(yáng)性及ESR、hs-CRP升高等[2]。本病在中醫(yī)學(xué)中無(wú)對(duì)應(yīng)病名，據(jù)其不同癥狀，屬中醫(yī)學(xué)“蝴蝶瘡”“痹證”等范疇。西醫(yī)多采用糖皮質(zhì)激素等治療，副作用較多，而中醫(yī)藥在SLE的治療方面有一定的優(yōu)勢(shì)，特別是在減輕激素副作用等[3]。

劉健教授為二級(jí)教授，博士生導(dǎo)師，江淮名醫(yī)、安徽省名中醫(yī)，國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科及國(guó)家重點(diǎn)專科中醫(yī)風(fēng)濕病科學(xué)科帶頭人。從事中醫(yī)風(fēng)濕病臨床、教學(xué)、科研工作近30年，經(jīng)驗(yàn)豐富，創(chuàng)造性的提出了“脾虛致痹”“從脾治痹”的觀點(diǎn)。筆者有幸?guī)煆膭⒔〗淌趯W(xué)習(xí)，故現(xiàn)從數(shù)據(jù)挖掘角度研究劉健教授治療SLE的用藥規(guī)律，為臨床治療SLE提供參考。

資料與方法

1 研究對(duì)象

選取2012年6月—2019年12月就診于我院符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1997年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[4]，且已排除嚴(yán)重感染、妊娠及其他自身免疫性疾病，患者處方數(shù)均＞1數(shù)。此次共收集SLE患者282 診次，其中女276診次，男6診次，年齡15～81歲，涉及268味中藥，1118個(gè)處方。

2 數(shù)據(jù)處理

采用我院自主研發(fā)的數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》[5]與《中藥學(xué)》[6]確定中藥正名。藥性涉及寒、熱等5類(lèi)；藥味涉及酸、苦等5類(lèi)；歸經(jīng)涉及脾、肺、肝、腎等12經(jīng)。

3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是一種研究處方配伍的方法。聚集系數(shù)是其中的一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)，代表了各節(jié)點(diǎn)的聚集程度，可用以評(píng)價(jià)藥物間的相互依賴性，系數(shù)越高，表明依賴性越強(qiáng)。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)自動(dòng)劃分群落結(jié)構(gòu)，如果某群落的節(jié)點(diǎn)緊密相連，則可認(rèn)為是共同的中藥配伍[7]。

4 聚類(lèi)分析

聚類(lèi)分析是將數(shù)據(jù)中相似程度大的劃分成一類(lèi)[8]，本研究中采用聚類(lèi)分析探究SLE的臨床組方用藥規(guī)律。其公式為：

5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

處方中有某味中藥賦值為1，反之為0。利用SPSS Clementine 11.1對(duì)前20味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，找出治療SLE中關(guān)聯(lián)度較大的藥對(duì)。設(shè)置支持度為20%，置信度為80%。公式如下[9]：

結(jié) 果

1 藥物的性味歸經(jīng)

寒性、溫性、 平性 使用頻率排名前三； 苦味、甘味、辛味使用頻率排名前三。見(jiàn)表 1。對(duì)于藥物歸經(jīng)，以歸屬于肝、肺、胃、脾經(jīng)藥物為主，其次是腎、心、大腸經(jīng)。見(jiàn)表2。

表1 藥物性味頻數(shù)分析統(tǒng)計(jì)表

表2 劉健教授治療SLE藥物歸經(jīng)頻數(shù)分析統(tǒng)計(jì)表

2 核心處方復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

可以看出劉健教授治療SLE核心藥物為：茯苓、山藥、甘草、薏苡仁、丹參、知母、白芍、青蒿等，見(jiàn)圖1。

圖1 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖

3 用藥頻數(shù)分析

出現(xiàn)頻率最高的20味中藥可歸納為健脾化濕藥如茯苓、山藥等；清熱解毒藥如知母、黃柏、青蒿等；補(bǔ)益肝腎藥如菟絲子、女貞子、當(dāng)歸等；活血化瘀藥如丹參、紅花四大類(lèi)，見(jiàn)表3。

表3 劉健教授治療SLE用藥頻數(shù)分析統(tǒng)計(jì)表

4 藥物聚類(lèi)分析

對(duì)藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，聚類(lèi)結(jié)果見(jiàn)表4，聚類(lèi)情況見(jiàn)圖2。

圖2 劉健教授治療SLE用藥聚類(lèi)圖

表4 劉健教授治療SLE用藥聚類(lèi)結(jié)果

5 藥物與藥物之間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

劉健教授治療SLE關(guān)聯(lián)度較高的10個(gè)藥對(duì)為：黃柏與知母、青蒿與地骨皮、菟絲子與黃芪、當(dāng)歸與黃芪、熟地黃與山藥、菟絲子與山藥、紅花與甘草、女貞子與山藥、女貞子與茯苓、丹參與甘草，見(jiàn)表5。

表5 劉健教授治療SLE常用藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則

6 藥物與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

6.1 單味藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 知母、陳皮關(guān)聯(lián)于hs-CRP下降關(guān)聯(lián)度較高，地骨皮、陳皮、知母、丹參、山藥、黃芪、茯苓關(guān)聯(lián)于ESR下降關(guān)聯(lián)度較高，地骨皮、知母、薏苡仁、山藥、甘草、陳皮關(guān)聯(lián)于IgG下降關(guān)聯(lián)度較高，見(jiàn)表6。

表6 單味藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

6.2 藥對(duì)與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 茯苓配伍山藥、丹參配伍甘草與hs-CRP下降關(guān)聯(lián)度較高，茯苓配伍甘草、山藥配伍甘草與IgG下降關(guān)聯(lián)度較高，茯苓配伍黃芪、茯苓配伍山藥、山藥配伍甘草、茯苓配伍甘草、山藥配伍黃芪與ESR下降關(guān)聯(lián)度較高，見(jiàn)表7。

表7 單味藥與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

討 論

對(duì)于SLE而言，若疾病得到有效控制，則可長(zhǎng)期生存；若前期沒(méi)有有效控制，會(huì)影響腎、肺等其他多個(gè)臟器，甚至?xí)?dǎo)致患者死亡。中醫(yī)古代文獻(xiàn)無(wú)此病名，從臨床癥狀看與“周痹”、“陰陽(yáng)毒”等有相似之處。《靈樞·周痹》云：“周痹者，在于血脈之中……各當(dāng)其所”“此內(nèi)不在藏……故命曰周痹”，最早提出了“周痹”的病名。《金匱要略》云：“陽(yáng)毒之為病……咽喉痛”，提出本病有陰毒、陽(yáng)毒之分。本研究收集了劉健教授治療的SLE患者病例，分析其用藥規(guī)律，總結(jié)治療經(jīng)驗(yàn)。

劉健教授將SLE分為急性發(fā)作期和慢性緩解期，前者需清熱解毒、健脾化濕，后者要養(yǎng)陰清熱，注重顧護(hù)脾胃，整個(gè)過(guò)程均要強(qiáng)調(diào)活血化瘀藥的應(yīng)用，注重保護(hù)脾胃[10-11]。SLE急性發(fā)作期以壯熱不退，皮膚斑疹鮮紅，煩渴面赤，口舌生瘡，偶有關(guān)節(jié)肌肉酸痛，小便黃赤，大便秘結(jié)，舌紅絳，苔黃，脈滑數(shù)等癥狀為主要特征。劉健教授結(jié)合以上臨床表現(xiàn)，治以清熱解毒為主。藥用蒲公英、蛇舌草、地丁、生地黃、知母、丹皮等。慢性緩解期以低熱持續(xù)，盜汗，面顴潮紅，局部斑疹黯褐，眼睛干澀為主。藥用知母、黃柏、山藥、牡丹皮等，隨癥加減。

從表1、表2得出，劉健教授治療SLE寒溫并用、甘苦同調(diào)。甘味滋養(yǎng)補(bǔ)虛、調(diào)和藥性、緩急止痛；苦味清熱解毒、燥濕。藥物多歸肝、肺、胃、脾經(jīng)。從表3得出，出現(xiàn)頻率前20味中藥可分為清熱解毒藥如知母、黃柏等，健脾化濕藥如茯苓、山藥等，補(bǔ)益肝腎藥如菟絲子、女貞子等，活血化瘀藥如丹參、紅花等四大類(lèi)，突顯了SLE分期論治原則，在復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖、聚類(lèi)分析結(jié)果中也均得到了證實(shí)。

從關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果得出劉健教授治療SLE的10個(gè)藥對(duì)，且健脾化濕藥、清熱解毒藥、補(bǔ)益肝腎藥是相互關(guān)聯(lián)的。臨床上SLE患者多會(huì)長(zhǎng)時(shí)間的服用激素類(lèi)藥物，致脾氣受損，脾失運(yùn)化，水液內(nèi)停，則生痰飲水濕等病理產(chǎn)物，阻于經(jīng)絡(luò)、筋骨、關(guān)節(jié)，氣血運(yùn)行不暢而為瘀。痰瘀互結(jié)，水液代謝紊亂，水濕困遏脾氣，脾氣不升，加重脾虛。而藥物與指標(biāo)的關(guān)聯(lián)規(guī)則同樣證明了這一觀點(diǎn)。茯苓健脾滲濕、寧心，有研究表明茯苓提取物能有效抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎小鼠的免疫反應(yīng)，減輕足趾腫脹度[12]，茯苓、山藥、丹參、黃芪可能是劉健教授治療SLE方中調(diào)節(jié)免疫的核心藥物。

綜上，劉健教授在治療SLE時(shí)，將健脾化濕、清熱解毒、補(bǔ)益脾腎、活血化瘀等眾多方法融于一方，充分體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念、辨證論治的精髓。從“脾胃”入手，認(rèn)為痹證多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛變形，且呈纏綿難愈之勢(shì)，久病必致氣血虧虛，《證治準(zhǔn)繩》曰“脾胃者，氣血之父也”，創(chuàng)造性地提出了痹病“從脾論治”的理論，并于臨床取得了滿意的療效。