黃連素治療心血管疾病研究概況*

葉路亮，金華，何彥虎，司美龍，侯田田，葉路平

1 甘肅中醫藥大學中醫臨床學院 甘肅蘭州 730000

2 南通市海門區人民醫院 江蘇南通 226100

黃連素是從傳統中藥毛艮科黃連屬植物黃連、黃柏的根莖中提取的一種異喹啉類生物堿，又名鹽酸小檗堿或小檗堿。現代藥理學研究證實黃連素具有顯著的治療心律失常、高血壓、心力衰竭的作用，通過抗血小板聚集、調節血脂、抗動脈粥樣硬化治療冠心病同樣有效，因其在治療心血管疾病方面有獨特的優勢，重要的應用前景，而逐漸引起重視。現將最近國內外關于黃連素在以上方面的基礎和臨床研究進展綜述于下。

心律失常

一項回顧性研究發現，與胺碘酮相比，黃連素明顯延長了竇性心律的平均轉換時間和較快的心率，改善了早期與晚期心室充盈速度的比值（E/A）和左心房內徑[1]，表明黃連素在房顫轉化和維持正常竇性心律方面同樣有效。曹君嫻等[2]研究發現，黃連素可降低心肌梗死大鼠室性早搏的發生率，對室性心動過速明顯抑制，減少心律失常發生。此外，黃連素可緩解腎上腺素性心律失常，其室早出現時間顯著延長，室速和心律失常的持續時間縮短，其作用效果優于利多卡因[3]。王春艷等[4]在結扎大鼠左冠狀動脈前降支誘導室性心律失常模型中發現，黃連素高劑量組在缺血期內室速和室顫的發生率、持續時間降低，與模型組比較差異明顯。以上研究表明黃連素通過減少室性早搏、室性心動過速及心室顫動發作次數，從而發揮抗心律失常的作用。

有關其中的作用機制，基于網絡藥理學研究顯示[5]，黃連活性成分可能通過調節基因表達、蛋白代謝、巨核細胞分化等生物過程及磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、低氧誘導因子-1（HIF-1）、Notch等信號通路來發揮治療心房顫動的作用。Zhou等[6]發現黃連素可顯著降低乙酰膽堿誘發的持續性房顫的發生率，終止大部分乙酰膽堿誘發的房顫，進而緩解心律失常，與通過增加心房有效不應期和延長心房肌細胞動作電位時間有關。此外，黃連素可衰減交流誘導的動作電位波幅、乳頭肌30%復極持續時間和90%復極持續時間的變化，可預防烏頭堿（AC）引起心律失常的作用，可能與抑制AC引起的延遲去極化和觸發活動有關，從而使心律失常減少或發生明顯的延遲[7]。

高血壓

臨床治療高血壓疾病，對于服用傳統降壓藥物控制欠佳的高血壓患者配合黃連素進行降壓，有一定的療效。Hui等[8]發現對于冠心病合并原發性高血壓患者而言，聯合使用曲美他嗪和黃連素可對血管內皮功能產生影響，一氧化氮（NO）合酶（eNOS）mRNA的表達明顯提高，血液中NO含量增加，促進肱動脈內皮依賴性擴張功能，從而降低血壓。蔡書偉[9]對100例老年高血壓合并痛風患者進行分析，對照組患者單純采用氨氯地平治療，研究組患者在對照組的基礎上加用黃連素治療，研究組的總有效率（94%）明顯高于對照組（80%），研究組的不良反應發生率（4%）明顯低于對照組（14%）。表明氨氯地平與黃連素聯合治療的臨床療效更為顯著，可有效降低患者血壓水平，且不良反應少，安全性高。

有關其作用機制方面，黃連素可通過抑制瞬時受體電位香草素4（TRPV4）通道，調節鈣調素和肌球蛋白輕鏈活性，降低Ca2+水平，導致管平滑肌細胞松弛，誘導降壓[10]。還可通過細胞內氧化應激活性氧/細胞外信號調節激酶1/2/誘導型一氧化氮合成酶（ROS/ERK1/2/iNOS）通路降低兩腎一夾型（2K1C）腎血管性高血壓大鼠的高血壓和交感興奮[11]。Liu等[12]發現黃連素可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶降低內皮依賴性收縮，抑制內皮細胞內質網應激，清除活性氧，下調自發性高血壓大鼠頸動脈環氧化酶-2，保護高血壓血管功能。此外，循環內皮細胞微粒（EMPs）和內皮祖細胞（EPCs）的變化分別反映了內皮損傷和修復狀態。黃連素可通過保持動脈彈性，維持內皮依賴性血管舒張來改善內皮功能，降低血壓和循環EMPs[13]。經黃連素預處理的EPCs移植可顯著加速體內再內皮化和趨化因子受體4（CXCR4）和Janus激酶-2（JAK-2）磷酸化水平顯著降低，表明黃連素可能通過上調CXCR4 /JAK-2信號通路增強高血壓前期內皮修復能力，保護內皮細胞，控制血壓[14]。

心力衰竭

心力衰竭是大多數心血管疾病發展的終末階段，隨著病情的進一步發展惡化，心力衰竭還可能會誘發更嚴重的并發癥，危害人體健康。近年來隨著研究的不斷深入，發現黃連素可明顯改善心力衰竭患者的心功能，增加運動耐量。一項回顧性臨床研究發現[15]，在基礎治療上加用黃連素治療的實驗組患者較治療前紐約心功能分級Ⅰ級、Ⅱ級比例升高、Ⅲ級比例降低，且左室射血分數（LVEF）升高、6min步行試驗（6MWT）延長，住院率降低，其治療效果均優于口服安慰劑的對照組。表明黃連素可降低患者心室率，改善左心室功能來治療心力衰竭，提高患者的生存質量，臨床療效顯著。

黃連素能改善心肌梗死后大鼠的心力衰竭，其機制可能與上調B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）/Bax表達，下調半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）表達有關，通過影響心肌梗死后心衰心肌組織中的內質網應激（ERS）、增強子結合蛋白同源蛋白（CHOP）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-12（caspase-12）凋亡信號通路來實現[16]。此外，心肌肥厚是一種應對壓力過載的適應不良變化，也是發展為心力衰竭的重要風險因素，早期抑制心肌肥大已成為治療心力衰竭的關鍵。黃連素可通過改善心肌肥大來預防心力衰竭，與上調張力蛋白同源基因（PTEN）誘導性激酶蛋白1（PINK1）和E3泛素連接酶（Parkin）介導的線粒體自噬作用有關[17]。也有報道稱[18]，黃連素可通過抑制 Rho / Rho激酶（ ROCK）通路、調整轉化生長因子β1（TGF-β1）及磷酸化的PTEN蛋白（P-PTEN）表達量，從而抑制心肌纖維化，改善心肌肥厚。還有學者提出，黃連素可抑制壓力負荷性心肌肥厚，是通過上調心肌組織miR-29b水平及下調其靶基因表達來實現的，與抑制壓力負荷所致的ERS有關[19-20]。

冠心病

1 抗血小板聚集

血小板聚集是造成血栓性心腦血管疾病的重要影響因素，黃連素能夠明顯抑制血小板的聚集，從而抑制血栓形成，預防血栓性心腦血管疾病。川崎病（Kawasaki disease，KD）作為一種急性發熱性疾病，其病理特征表現為血液的高度聚集和凝結，可引起血栓栓塞[21]，導致小兒后天性心臟病的發生。劉云鋒 等[22]研究發現，黃連素在體外實驗中顯示出較強的抗血小板聚集能力。這與黃連素通過血栓素烷（TXA2）途徑，提高血小板內環磷酸腺苷（cAMP）含量，阻斷血小板活化因子（PAF）有關[23]。此外，相關動物實驗研究顯示，黃連素可抑制由凝血酶（THR），二磷酸腺苷（ADP） 和花生四烯酸（AA）誘導的家兔血小板聚集，其抑制率超過60%[24]。黃連素還可通過調節Choline /TMA/TMAO 菌群代謝通路，可減少腸道菌群生成，降低血小板聚集率和P 選擇素水平，延長血栓形成時間，發揮抗血栓的作用[25]。以上研究表明黃連素抗血小板聚集作用顯著，可有效改善臨床癥狀。

2 調節血脂

血脂異常是指血漿中總膽固醇（TC）和（或）甘油三酯（TG）升高，可伴有高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低，是冠心病、動脈粥樣硬化等心血管疾病的獨立危險因素之一。黃連素單獨使用或與其他藥物聯合使用均能夠有效調節血脂、穩定斑塊。李旸[26]運用黃連素治療高脂血癥的患者后發現，患者血清TC、TG水平均較前下降，有效率達70%。此外，李曉明[27]等通過動物實驗研究發現，經黃連素治療后的動脈粥樣硬化小鼠，血清中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和TC水平明顯降低。梁萬添等[28]將急性心肌梗死患者150例隨機分為常規組和黃連素組，各75例。分別在急性心肌梗死經皮冠狀動脈介入術后給予抗凝、穩定斑塊等治療和在常規組基礎上輔以黃連素口服治療，結果為黃連素組TC、TG、LDL-C水平均低于常規組。有關聯合用藥方面，與他汀類藥物單藥治療相比，黃連素聯合他汀類藥物可降低TC水 平[29]。楊榮成等[30]發現與予以瑞舒伐他汀鈣片治療相比，黃連素聯合瑞舒伐他汀鈣治療后，患者TG、TC、LDL-C水平明顯下降，高密度脂蛋白膽固醇水平上升幅度均優于常規組。

有關其調脂作用機制，一項動物實驗表明，黃連素的治療可通過肝細胞核因子-4α（HNF-4α）介導，并在MicroRNA 122（miR122）通路調控，減輕糖尿病小鼠和人肝癌細胞株（HepG2細胞）肝糖異生和脂質代謝變化的失調[31]。Yan等[32]發現黃連素可能通過逆轉甾醇調節元件結合蛋白（SREBP）通路的上調和AMP活化蛋白激酶α磷酸化水平的下調來預防脂質代謝紊亂。另有研究發現小檗堿介導的聲動力療法（BBR-SDT）可通過增加活性氧的生成有效促進TC流出，且隨后通過“正常”巨噬細胞和載脂巨噬細胞（泡沫細胞）中的PI3K/AKT/mTOR 信號通路誘導自噬。表明小檗堿可能通過抑制載脂巨噬細胞形成、誘導自噬、調控AMPK相關信號通路等發揮降脂作用[33]。

3 抗動脈粥樣硬化

長期的動脈粥樣硬化使脂質成分和炎性物質沉積在動脈血管內壁形成斑塊，使動脈變窄變硬，阻礙血流，是導致冠心病、腦梗死等疾病的主要原因。而黃連素能夠延緩斑塊病變形成，相關研究發現經黃連素干預后的缺陷（ApoE-/-）小鼠斑塊硬化面積和增加幅度明顯低于模型組[34]。柴美靜等[35]探討黃連素對腦梗死患者頸動脈硬化斑塊穩定性，將符合標準的100例患者，隨機分為給予基礎治療的對照組和在對照組基礎上給予口服黃連素片的黃連素組各50例。結果顯示黃連素組各指標改善程度優于對照組，表明黃連素具有穩定及縮小頸動脈硬化斑塊的作用。

黃連素抗動脈粥樣硬化的機制與抑制相關信號通路有關，其中與抑制炎癥反應關系密切。劉琴等[36]發現其可能與黃連素下調巨噬細胞移動抑制因子（MIF）的蛋白表達，以及通過腺苷酸活化蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白（AMPK/mTOR）信號通路促進巨噬細胞自噬有關。此外，黃連素降低了ApoE-/-小鼠的主動脈平滑肌活性氧簇（ROS）生成，并降低了血清丙二醛（MDA）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和白細胞介素-6（IL-6）水平。表明黃連素可以通過恢復內皮依賴的血管舒張、減輕氧化應激和炎癥反應來改善內皮功能障礙，預防動脈粥樣硬化[37-38]。經黃連素干預后，動脈粥樣硬化大鼠主動脈組織泡沫細胞和巨噬細胞浸潤減少，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β（IL-1β）水平降低，LC3-II蛋白表達增加，P62蛋白表達減少。這表明黃連素可能通過促進自噬來抑制大鼠動脈斑塊形成，減輕主動脈組織炎癥反應[39]。

尚有學者提出，黃連素可通過抑制硫氧還蛋白-1/β-連環蛋白（Trx1/β-catenin）通路，并抑制缺氧誘導的肺動脈平滑肌細胞增殖，改善血管重塑[40]。Li等[41]研究表明黃連素可影響腸道微生物群重塑，抑制共生微生物三甲胺（TMA）的產生，改善小鼠的動脈粥樣硬化病變區域。最新研究表明，黃連素聯合辛伐他汀能調節脂質代謝，抑制動脈粥樣硬化斑塊形成，與降低血管內皮生長因子（VEGF）和白細胞介素18（IL-18）蛋白表達水平，升高轉化生長因子β1（TGF-β1）和白細胞介素10（IL-10）蛋白表達水平有關[42]。此外，黃連素可拮抗動脈粥樣硬化，對心血管的保護作用是通過調節血脂，修復血管收縮與舒張的動態平衡來實現的[43]。

結 語

綜上所述，黃連素在心血管疾病治療方面，因其療效顯著又無明顯的副作用，且價格比較低廉，有著獨特的優勢。通過深入研究和研發相關藥物，不僅可以使心血管疾病患者受益，而且還能促進我國的中藥事業發展。但目前藥理機制尚不明確，且相關臨床研究數據不足，這導致黃連素在心血管相關疾病的臨床應用受到限制。因此，對于黃連素的進一步實驗研究和規范化的臨床試驗研究是非常有必要的，或許在未來，黃連素很有可能成為一種重要的心血管疾病治療藥物。