老年全身麻醉患者血清ADP、S-100β蛋白及HIF-1α水平與術后認知功能障礙的相關性分析

寧栩，陳歡，司海超，司小萌

（南陽市中心醫院 麻醉科，河南 南陽 473000 ）

術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction,POCD）為手術麻醉后常見神經系統并發癥。老年患者因身體條件較差，在全身麻醉后出現POCD 的概率較高，可損害患者反應速度、注意力、執行能力、記憶力等，嚴重影響患者工作能力和生活質量，甚至增加死亡率，因此早期診斷十分必要［1］。目前臨床尚不完全明確POCD發生病理生理學機制，但研究發現，麻醉和手術可影響患者內環境穩定性，使機體處于應激狀態，啟動炎癥級聯反應，損害患者神經系統，引起認知功能障礙［2］。脂聯素（adiponectin,ADP）為一種內源性生物活性多肽，具有抗腫瘤、降血糖、抗炎等多種作用［3］。S-100β 蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，研究表明，腦組織受損后血清S-100β 蛋白水平明顯提升，與神經系統疾病密切相關［4］。缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α）為缺氧關鍵調節劑，研究表明，缺氧與炎癥相互依存，同時缺氧狀態下HIF-1α 可啟動激活多種下游基因，導致神經細胞變性壞死［5］。本研究探討老年全身麻醉患者血清ADP、S-100β 蛋白及HIF-1α 水平與POCD 的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南陽市中心醫院2017 年1 月至2019 年1月收治的159 例接受手術治療的老年患者，其中男87 例，女72 例；年齡60～83 歲，平均（69.08±4.86）歲；體質量指數（BMI）18～31 kg/m2，平均（24.56±2.82）kg/m2；受教育年限2～17 年，平均（10.13±3.29）年。納入標準：①年齡≥60歲；②接受全身麻醉手術治療者；③患者及家屬均知情研究；④術前無認知功能障礙者；⑤美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists,ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級。排除標準：①肢體功能障礙者；②中樞系統疾病者；③近期使用精神類藥物者；④酗酒史；⑤肝腎功能損害者。本研究經南陽市中心醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

所有患者術前1 d 禁食8 h，禁飲4 h，進入手術室前30 min 肌肉注射0.1 g 苯巴比妥鈉（哈藥集團三精制藥有限公司，國藥準字：H23 021166；規格：2 mL∶0.2 g）和0.5 mg 阿托品（上海禾豐制藥有限公司，國藥準字：H31 021057；規格：2 mL∶10 mg）。進入手術室后常規給予生命體征監測，麻醉誘導前告知患者深呼吸，吸入純氧，麻醉誘導：1.5 mg/kg 琥珀膽堿（西安漢豐藥業有限責任公司，國藥準字：H20 054745；規格：1 mL∶50 mg）；3～4 g/kg芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字：H42 022076；規格：2 mL∶0.1 mg）；0.05 mg/kg 咪達唑侖（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字：H20067040，規格：3 mL∶15 mg）。麻醉維持：靜脈間斷注射維庫溴銨（湖北科益藥業股份有限公司，國藥準字：H20084581，規格：4 mg）0.05 mg/kg；持續靜脈注射瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字：H20030197，規格：1 mg），以0.9%氯化鈉注射液稀釋為25 μg/mL 濃度溶液；持續靜脈注射異丙酚（西安力邦制藥有限公司，國藥準字：H20110096，規格：50 mg∶500 mg）1 mg/kg；間斷吸入異氟醚（雅培制藥有限公司，批準文號：X19990127，規格：9990%）1%～2.5% 配以氧/氧化亞氮混合物調整麻醉深度。

1.3 POCD 評估和分組

術后1 d 使用簡易精神狀態檢查表（minimental state examination,MMSE）評估患者認知功能，由FOLSTEIN 等［6］于1975 年制定，包括5 個項目，總分值0～30 分，<27 分為存在認知功能障礙。根據MMSE 評分將159 例老年患者分為POCD 組（n=53）和非POCD 組（n=106）。

1.4 血清ADP、S-100β 蛋白、HIF-1α 水平測定

分別抽取所有患者手術前和術后1 d 5mL 空腹靜脈血液，3 000 r/min 離心10 min，半徑10 cm，分離血清，免疫比濁法（杭州聯科美訊生物醫藥技術有限公司）測定ADP 水平，酶聯吸附法（上海齊一生物科技有限公司）測定S-100β 蛋白水平，免疫組化法（上海彩佑實業有限公司）測定HIF-1α水平，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 統計學方法

選用SPSS 26.0 統計學軟件，計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗；相關性采用Pearson 相關性分析；受試者操作特征（ROC）曲線分析血清ADP、S-100β 蛋白、HIF-1α 水平對老年全身麻醉POCD 的預測價值。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較

兩組性別、年齡、BMI、ASA 分級、教育年限、麻醉時間、手術時間、出血量、呼吸恢復時間、睜眼時間、拔管時間比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 手術前后兩組血清ADP、S-100β 蛋白、HIF-1α 水平及MMSE 評分比較

手術前兩組血清ADP、S-100β 蛋白、HIF-1α 水平及MMSE 評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；術后兩組血清ADP 水平和MMSE 評分均明顯降低，S-100β 蛋白、HIF-1α 水平明顯提升，POCD 組改變更顯著，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 手術前后兩組血清ADP、S-100β 蛋白、HIF-1α 水平及MMSE 評分比較（）

表2 手術前后兩組血清ADP、S-100β 蛋白、HIF-1α 水平及MMSE 評分比較（）

注：?與非POCD 組比較，P<0.05。

2.3 POCD 組術后MMSE 評分與血清ADP、S-100β 蛋白、HIF-1α 水平的相關性分析

Pearson 相關性分析顯示，POCD 組術后MMSE 評分與血清ADP 水平呈正相關，與S-100β蛋白、HIF-1α 水平呈負相關（P<0.05）。見表3。

表3 POCD 組術后MMSE 評分與血清ADP、S-100β蛋白、HIF-1α 水平的相關性分析

2.4 血清ADP、S-100β 蛋白、HIF-1α 水平對老年全身麻醉患者POCD 的預測價值

ROC 曲線顯示，ADP+S-100β 蛋白+HIF-1α 預測老年全身麻醉患者POCD 的曲線下面積（AUC）大于各指標單獨預測（Z=3.332、2.699、3.440,P=0.001、0.007、0.001），敏感度和特異度也更高。見表4。

表4 血清ADP、S-100β 蛋白、HIF-1α 水平對老年全身麻醉患者POCD 的預測價值

3 討論

隨著生活水平和醫療技術的提高，人類平均壽命得到了極大的延長，隨著年齡的增長，身體各組織、器官及系統功能均會逐漸減退，特別是老年人群，需要接受大手術的機會遠高于中青年人群，由于對麻醉和手術的耐受性差，因此術后并發癥的概率和程度更高、更嚴重。中樞神經系統功能障礙是老年患者心臟手術和非心臟大手術中嚴重并發癥，包括癡呆、譫妄、POCD 等。POCD 被定義為術后認知領域“超預期”惡化，包括長短期認知、情緒、記憶、晝夜節律惡化。目前臨床對POCD 尚沒有統一的診斷標準，多通過神經心理測量進行診斷，MMSE 評分為國內外廣泛用于認知功能障礙評定的量表，能反映患者記憶力、定向力、理解力、意識等情況，具有簡單易行和高靈敏度、特異度等優勢。但MMSE 評分是通過問答方式進行的，部分患者可能依從性不高，導致結果誤差，而血清標志物檢測則不受影響。

既往研究認為脂肪組織是為機體提供能量儲存的場所，但后續發現脂肪組織還是機體重要的內分泌器官，可產生、分泌多種細胞因子和激素，在多種炎癥和代謝疾病中扮演重要角色［7］。ADP是一種激素蛋白，主要由脂肪組織分泌，可通過結合其受體R1、R2 發揮相應作用，大量研究證實，其對人體具有保護作用［8］。研究［9］顯示，在肥胖、糖尿病患者中，血清ADP 水平明顯降低，隨著其水平降低，可降低抗氧化、抗炎、胰島素增敏作用，促進疾病發展。隨著研究的進一步深入，發現ADP 不僅在心血管疾病和代謝疾病中發揮重要作用，還能對神經細胞起到直接作用，能保護海馬區域的神經細胞［10］。本研究結果顯示，POCD 患者血清ADP 水平明顯低于非POCD 組，與MMSE 評分呈正相關（P<0.05），說明ADP 水平變化與POCD 發生密切相關。隨著其水平提升，POCD 發生概率越低，分析與以下機制有關：①ADP 可調節葡萄糖代謝，糾正腦部葡萄糖供應不足，避免神經元壞死和凋亡；②ADP 能提升胰島素敏感度，參與能量代謝調節和神經營養；③ADP 能降低促炎因子表達，增加抗炎因子表達，避免神經元受炎癥損害；④ADP 可降低β-淀粉樣蛋白產生和堆積，改善患者認知功能［11］。

S-100 蛋白是一組低分子鈣結合蛋白，其中S-100β 蛋白由兩個β 亞單位組成，分子量21 ku，具備廣泛的生物活性，在細胞增生、凋亡、分化、基因表達中發揮重要作用。S-100β 蛋白對中樞神經系的膠質細胞具備高度特異性，雖然軟骨細胞、脂肪細胞、黑色素細胞也會分泌S-100β 蛋白，但在膠質細胞中表達最高。研究［12］發現，腦損傷后腦脊液中S-100β 蛋白表達明顯提升，與腦損傷程度呈正相關，同時外周血液中S-100β 蛋白表達也會明顯提升，雖然較腦脊液反映較慢，但變化趨勢相同，因此檢測血液中S-100β 蛋白水平也能幫助判斷腦損傷。本研究結果顯示，POCD 患者血清S-100β 蛋白水平高于非POCD 組，與MMSE 評分呈負相關（P<0.05），說明S-100β 蛋白水平變化與POCD 發生密切相關。隨著其水平提升，POCD 發生概率越高，分析是腦組織受損后S-100β 蛋白可經損害的血腦屏障進入腦脊液和外周血液循環，隨著損傷加重，分泌的S-100β 蛋白越多，因此能反映POCD 發生和嚴重程度。

HIF 為一種氧依賴轉錄激活因子，可通過結合低氧反應元件，引發下游基因轉錄，其表達濃度與細胞內氧含量密切相關，HIF-1α 為HIF 家族一員，由826 個氨基酸組成，低氧狀態下，線粒體電子傳鏈受抑制，可抑制HIF-1α 降解，故缺氧狀態下，HIF-1α 廣泛表達于組織細胞中［13］。炎癥反應為機體重要的反應，當機體受刺激時，則會激活炎癥相關介質以修復組織，但若抗炎與促炎失衡，則會破壞自身組織，研究發現，腫瘤壞死細胞因子-α 誘導的炎癥反應可促進HIF-1α mRNA 表達及活化［14］。本研究結果顯示，POCD 患者血清HIF-1α 水平高于非POCD 組（P<0.05），分析與患者麻醉后吸入氧氣含量降低有關，同時麻醉和手術可使老年患者處于應激狀態，激活炎癥反應，導致HIF-1α 大量表達。結果顯示，POCD 患者血清HIF-1α 水平與MMSE 評分呈負相關（P<0.05），說明隨著HIF-1α 水平的提升POCD 發生概率越高，分析是HIF-1α 可增加下游促凋亡基因BNIP3和p53 表達，促進神經細胞凋亡［15］。結果顯示，ADP+S-100β 蛋白+HIF-1α 預測老年全身麻醉患者POCD 的AUC、敏感度、特異度均高于各指標單獨預測，說明聯合檢測血清ADP、S-100β 蛋白、HIF-1α 水平有助于準確預測POCD，指導臨床治療。

綜上所述，老年全身麻醉POCD 患者血清ADP 水平明顯降低，S-100β 蛋白和HIF-1α 水平明顯提升，與POCD 發生密切相關，聯合檢測能提升POCD 預測價值。