125I粒子植入照射聯合含鉑雙藥化療治療中晚期非小細胞肺癌療效觀察

齊云峰 樓亞波 盛美玲 周政達

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，發病率約占惡性腫瘤的13%，腫瘤死亡的24%，近年來發病率呈逐年增高的趨勢［1］。且大多數患者在確診時已是晚期，喪失手術機會，總體5年生存率＜20%［2］。目前，肺癌治療取得快速的進展，從傳統的化療、放療，發展為分子靶向治療及免疫治療的綜合治療。125I粒子的植入可持續釋放射線使腫瘤細胞核DNA破壞，并產生氧自由基殺滅腫瘤細胞，具有精準、對腫瘤周圍正常組織損傷小等特點［3］。研究［4-5］認為，125I粒子植入近距離局部照射在中晚期NSCLC患者中取得較好的療效。然而，125I粒子植入照射聯合含鉑雙藥化療治療對中晚期NSCLC療效及對細胞免疫的影響報道較少。因此，本文探討125I粒子植入照射聯合含鉑雙藥化療治療中晚期非小細胞肺癌（NSCLC）療效及對細胞免疫的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月至2018年6月本院住院的IIIB～IV期NSCLC（無靶基因突變）患者36例。納入標準：①經病理組織學確診分期為IIIB～IV期非小細胞肺癌患者，且失去手術指征；②CT提示肺部有≥3 cm的主病灶，且近期3個月內未進行放化療；③KPS評分≥60分；④預計患者生存期≥3個月。排除標準：①無明確病理診斷或臨床、影像診斷對診斷意見不統一者；②伴有嚴重心、腦、腎等重要臟器疾病史；③不能配合、無法控制的感染患者。其中男19例，女17例；年齡47～85（67.08±9.98）歲，根據治療方案分為觀察組（18例，經皮125I植入聯合化療）和對照組（同步化療）。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＜0.05），見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

表1 一般資料比較

1.2 方法 治療方案：粒子植入前常規完成CT增強掃描，將圖像傳入三維治療計劃系統（treatment plan system，TPS），勾畫臨床靶體積，計算達到處方劑量所需粒子數量（北京智博，125I粒子4.5×0.8 mm，活度0.6～0.8 mCi，半衰期59.6 d，照射距離1.7 cm，處方劑量110～140 Gy）。結合腫瘤位置，選擇合適體表穿刺點，CT引導下確定進針位置和深度，用粒子植入針穿刺腫瘤，待植入器距離腫瘤深部邊緣約0.5 cm處時植入125I粒子，按照0.5 cm間距植入125I粒子。完成后，行CT掃描，確認粒子是否在位、均勻、缺失，術后給予抗生素預防感染。在125I粒子植入第3天開始化療，含鉑雙藥一線化療方案化療，鱗癌：紫杉醇135～175 mg/m2d1+順鉑 75mg/m2d1；非鱗癌：培美曲塞 500 mg/m2d1+順鉑75 mg/m2d1，連續用藥個4周期，21 d為1周期。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效判定標準：所有患者治療后第1、3個月進行療效判定，參照文獻［6］標準分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）、進展（PD），計算總有效率=（CR+PR）/總例數×100%。（2）免疫功能檢測：流式細胞術檢測兩組治療前后外周血T細胞亞群（CD4+、CD8+水平）及NK細胞的活性，計算CD4+/CD8+比值，采用乳酸脫氫酶釋放法測NK細胞活性。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，用t檢驗；計數資料以n（%）表示，用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療后第1、3個月療效比較 治療后，觀察組患者第1、3個月總有效率分別為55.56%、77.78%，高于對照組16.67%、44.45%（P＜0.05），見表2。

表2 治療后第1、3個月療效比較

2.2 兩組患者治療前后NK細胞活性、T細胞亞群水平比較 兩組治療后NK細胞活性、CD4+和CD4+/CD8+水平較前上升（P＜0.05），CD8+水平均前下降（P＜0.05）；且觀察組上升（或下降）幅度比對照組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后NK細胞活性、T細胞亞群水平比較

2.3 兩組患者治療期間不良反應發生率比較 觀察組不良反應總發生率為77.78%，與對照組66.66%比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應發生率比較［n（%）］

3 討論

肺癌是全球腫瘤相關死亡的主要病因之一，而NSCLC占所有肺癌類型的80%左右［7］。大多數患者確診時已有擴散，且多為中老年人群，其對同步放化療耐受性差，影響預后。而局部治療在中晚期肺癌的綜合治療中占有重要地位。既往文獻表明125I粒子植入局部照射治療肝癌、前列腺癌等實體腫瘤中取得較好療效［8-9］。有近期研究顯示，125I粒子植入配合放化療治療NSCLC可使患者生存獲益，6個月總有效率達81.5%，同時能降低血清腫瘤標記物水平［10］。對靶基因突變患者有研究表明，125I粒子植入聯合EGFR-TKIs治療晚期NSCLC無論是在近期療效還是2年生存率均優于單純EGFRTKIs［11］。

125I粒子半衰期59.6 d，相對較長，植入腫瘤內，不間斷釋放χ及γ射線，持續殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞增值，減少腫瘤細胞修復，使臨床獲益。與傳統體外放療相比，研究顯示125I粒子局部照射劑量高于傳統外照射劑量，且對相鄰的組織器官損傷小，而傳統外照射造成放射性肺損傷達33%，125I粒子主要并發癥為氣胸、血氣胸，發生率分別約為13.2%、5.0%［12-14］。本研究結果表明，125I粒子植入照射聯合含鉑雙藥一線化療治療中晚期NSCLC，有較好的臨床獲益，觀察組第1、3個月有效率分別約為55.56%、77.78%，均高于對照組的16.67%、44.45%（P＜0.05）。孫俊凱等研究表明［15］，125I粒子植入照射也有助于中晚期NSCLC患者中遠期生存率的改善。提示125I粒子植入照射聯合含鉑雙藥一線化療對中晚期NSCLC患者無論是近期還是中遠期生存率均有改善，值得臨床參考應用。

細胞免疫在腫瘤的發生發展中有著重要作用，扮演監視及殺傷腫瘤細胞的作用，避免腫瘤細胞的逃逸［16］。現有證據表明，T細胞亞群在腫瘤細胞免疫清除中起重要作用。CD4+T細胞是重要的輔助性T細胞，可識別腫瘤細胞分泌的抗原，活化NK細胞，參與抗腫瘤機制［17］。肺癌患者免疫功能常受到抑制。研究顯示［18］，與健康人群相比，肺癌患者CD3+，CD4+，CD4+/CD8+T細胞亞群水平明顯減低。NK細胞通過釋放細胞因子及趨化因子直接殺傷腫瘤細胞。研究表明輸注NK細胞聯合帕博利珠單抗治療可改善患者預后［19］。本結論顯示觀察組中NK細胞活性、CD4+及CD4+/CD8+水平的改善幅度較對照組更顯著（P＜0.05），說明125I粒子植入照射聯合含鉑雙藥化療對減輕細胞免疫功能的抑制效果要優于單獨化療，而不良反應未見明顯增多，這與張消等的研究結果一致［20］。

綜上，125I粒子植入照射聯合含鉑雙藥化療治療晚期NSCLC能有效提高臨床療效，同時能改善細胞免疫功能，值得臨床參考借鑒。但考慮到125I粒子植入為局部治療，結合目前晚期肺癌治療指南，仍需以全身放化療、靶向治療和免疫治療等為主的綜合治療。