尿酸在癲癇患者中作用的研究進展

陳凡 侯群 蔣艷

癲癇是常見的神經系統疾病之一。因其易復發、難預測且常伴有并發癥的特點，嚴重危害癲癇病患的身體與心理健康，患者常感到融入社會生活與工作有困難。目前普遍認為在癲癇發作之后一段時間內存在高尿酸現象。尿酸（uric acid，UA）是人體嘌呤核苷酸分解代謝的終產物。有關尿酸水平與癲癇發作相關性的研究仍較少，國內報道更是少見，其因果關系和作用機制尚不明確。血清尿酸水平和癲癇發作、難治性癲癇對治療的反應密切相關。部分抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）治療也可引起血尿酸水平升高［1-2］。尿酸代謝障礙還與癲癇患者的共患病有一定關聯。本文對尿酸和癲癇發作，以及抗癲癇治療、共患病等幾個方面進行綜述。

1 尿酸的概述

尿酸是一種由氧、氮和氫組成的有機復合物，在正常生理情況下，主要以尿酸鹽的形式存在，其來源主要包括內源性和外源性，其中約2/3尿酸產生來自于內源性，1/3來源于飲食攝入［3］。2/3的尿酸經腎臟隨著尿液排泄，其余通過消化道排出［4］。多數學者提出尿酸是一種生理抗氧化劑，可通過消除過氧化物、羥基、氧自由基，抑制硝化反應，以及減少體內氧化應激水平等多種途徑達到抗氧化反應、保護神經元的效用。當血尿酸水平過高時，其又會有促氧化的特性，也可成為致病因素。最可能發生的損傷有促進動脈粥樣硬化的形成、損傷神經細胞和血管內皮功能以及促進細胞炎性因子的釋放。尿酸可能通過上述多方面同時作用導致內皮功能障礙，影響心腦血管系統。

2 尿酸與癲癇發作的關系

癲癇的發病機制復雜，尚不完全明確，目前所知的是中樞神經系統興奮與抑制的失衡，其可能與離子通道、神經遞質、細胞因子等有密切的聯系。另外免疫、內分泌、遺傳基因等也有參與其中。創傷性腦損傷、中樞神經系統感染和腦卒中是癲癇常見病因，既往有研究顯示顱腦外傷術后繼發癲癇的幾率較高［5］。而炎癥、神經元丟失是上述病因的關鍵驅動因素。臨床及動物模型實驗研究顯示，神經炎癥和氧化應激存在于癲癇患者致癇灶和動物模型中，二者所產生的生物標志物可在血液中或者通過神經影像學檢測得到［6］。一方面，炎癥因子和氧化應激可通過激活相關的信號通路增加神經元的興奮性、降低癲癇發作的閾值，促進癲癇發作；另一方面，癲癇發作也可促進炎癥反應和氧化應激的發生。

2.1 癲癇發作引起尿酸升高 在癲癇患者中存在高尿酸血癥這一現象早前就有過報道［7］。既往一項研究發現，與已接受AEDs治療的癲癇患者相比，未經藥物治療的癲癇患者血清尿酸水平明顯較高［8］。盡管目前有關尿酸對癲癇患者的具體作用機制仍無明確結果，但多數研究人員都普遍認為在癲癇患者發作后的一段時間內會有尿酸水平突然增高的現象，最可能的原因是抽搐造成機體細胞損壞，從細胞中釋放出嘌呤產物，從而導致尿酸水平增高［9］。腦梗死繼發癲癇組和腦梗死繼發癲癇持續狀態組患者癲癇發作后24 h內血尿酸水平均高于基線尿酸水平，提示卒中后癲癇發作增高血尿酸水平［10］。血尿酸水平還對全面性強直陣攣發作、暈厥和心因性非癲癇性發作過程中的一過性意識障礙具有一定的臨床鑒別價值，全面性強直陣攣發作患者血尿酸水平及尿酸升高幅度明顯高于暈厥組和心因性非癲癇性發作患者［11］。

2.2 尿酸水平與抗癲癇治療的反應相關 癲癇發作大多數情況下可引起尿酸水平升高，但是有臨床試驗結果提示難治性癲癇病患血清中測得的尿酸水平要顯著低于非難治性癲癇患者，究其根源，很可能是難治性癲癇患者機體所產生的氧化損傷，已經遠超過尿酸抗氧化能力的正常代償極限［12］。CHOI等［13］回顧性研究發現，相比較于對治療反應好的癲癇持續狀態患者，難治性癲癇持續狀態患者初始尿酸和隨訪時尿酸水平均更低，且尿酸下降水平幅度更大，表明血清尿酸水平可以作為難治性癲癇持續狀態的生物標志物。

2.3 尿酸水平對癲癇發作的雙重作用 在急性邊緣系統癲癇發作小鼠模型實驗中發現，血清高尿酸導致更嚴重的癲癇發作［14］。既往試驗結果也顯示，尿酸和別嘌醇對 WAG/Rij大鼠具有促癲癇作用［15］。在痛風患者中，尿酸結晶一方面可以在結晶外周關節內積聚，另一方面可以促進細胞因子穿過血腦屏障，激活中樞神經系統的免疫機制，增加癲癇的風險［6，16］。其他較多尿酸含量水平增高的病變中也常伴有癲癇發作，常見的如急性腎損傷［17］，少見的如腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome，TLS），TLS患者在進行腫瘤細胞毒性治療后，出現細胞溶解及細胞內產物迅速釋放到血液中，繼而引起高尿酸，癲癇是其重要的臨床表現［18］。更為罕見的是Lesch-Nyhan綜合征，屬于一類特殊的先天性嘌呤代謝缺陷疾病，最終引起高尿酸，此類患者癲癇的患病率為正常人群的10倍［19］。

尿酸水平與腦梗死繼發癲癇、癲癇持續狀態高度相關。對于高血尿酸的腦梗死患者，血尿酸水平與腦梗死后癲癇發作存在U型劑量-效應關系，與中等水平尿酸（248～322 μmol/L）相比較，過高或過低的尿酸水平均將導致腦梗死后癲癇發作的風險增加［10］。適當調低血清尿酸水平，可能會減少或緩解腦梗死后癲癇患者的癲癇發作或抑制癲癇持續狀態進一步發展，降低猝死風險［10］。另外，在難治性癲癇患者中，應用降低尿酸藥物別嘌呤醇作為佐藥添加治療后獲得不錯的療效，可使癲癇發作次數減少和發作持續時間縮短［20］。因此，尿酸升高與癲癇發作可能是相互影響，相互促進的關系。

然而，也有學者認為尿酸可能對癲癇的發生發展起抑制作用。在腦梗后繼發癲癇的患者中，血清尿酸水平＜248 μmol/L是其危險因素［10］。動物試驗研究發現，尿酸水平的緩慢升高可致使大腦興奮性下降，尿酸能夠減少小鼠體內氧自由基對腦神經元的破壞，并通過減輕氧自由基損傷的途徑來降低癲癇易感性，以此達到癲癇發作次數的有效減少，而尿酸水平的降低能增加癲癇發作的次數［14，21］。同時在其中一項尿酸氧化酶基因敲除的小鼠模型中還發現，用戊四氮和毛果蕓香堿誘發后，小鼠癲癇發作次數顯著下降，小鼠出現癲癇的概率較尿酸氧化酶正常組明顯降低［21］。

因此，尿酸增高對癲癇存在雙重作用。一般情況下，人體內氧化和抗氧化功能是處于一種平衡穩定的狀態，在癲癇發作時會出現氧化應激失衡［22］。此時尿酸作為一種抗氧化劑發揮對抗氧化應激、保護神經元的作用。然而在某些情況下，抗氧化劑也可以成為促氧化劑，這一改變主要取決于其環境條件，即機體正處于疾病的何種進程中（早或晚期）、發生在組織中的氧化部位、周圍的氧化環境、氧化底物、氧化酶的數量和作用持續時間，以及尿酸水平等［23］。尿酸水平若超出正常生理范圍，則可能促進機體氧化損傷。

3 尿酸與AEDs的關系

血清中尿酸含量水平主要受腎小球濾過能力和腎小管重吸收功能的直接影響。藥物通過促進內源性尿酸生成和減少排出影響尿酸水平。大部分AEDs經腎臟排泄，AEDs的使用與尿酸有較大關系。丙戊酸鈉、卡馬西平等對血清尿酸濃度的影響存在爭議，癲癇患者服用傳統AEDs如丙戊酸、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉單一藥物治療大約1年時間后，丙戊酸和苯巴比妥單藥治療后的患者血清尿酸水平較服藥前增高，而卡馬西平及苯妥英鈉組患者治療后尿酸水平較前明顯下降［1］。最新一項研究發現，卡馬西平和丙戊酸兩組治療后患者血尿酸水平均升高［2］。然而，另有數據顯示超過2年接受丙戊酸單藥治療的患者血尿酸水平顯著升高，而苯妥英鈉、卡馬西平對尿酸代謝無顯著影響［24］。在癲癇兒童中的研究卻有著不同的結論。在一項對癲癇兒童使用丙戊酸、卡馬西平和苯巴比妥控制病情的研究中發現，應用丙戊酸療法的患兒血尿酸含量明顯低于無藥物治療組，并且與卡馬西平和苯巴比妥單藥治療相比，丙戊酸單藥治療癲癇患兒血清氧化和抗氧化狀態的調節效果更好［25］。另有一項前瞻性研究結果顯示丙戊酸單藥治療對癲癇患兒血清尿酸濃度無明顯影響［26］。

目前對新型AEDs如左乙拉西坦、奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、拉考沙胺、吡侖帕奈單用或聯合使用后血清尿酸水平變化的國內外報道較少。既往報道提示托吡酯的使用可能與促進高尿酸血癥有關［27］。成人癲癇患者拉莫三嗪單藥治療期間血尿酸水平并無明顯變化［28］。在一項比較兒童癲癇患者的抗癲癇藥物對尿酸影響的試驗中發現，在選用新型AEDs治療兒童新診斷癲癇方面，由于其對血尿酸水平造成的影響較傳統治療藥物小，從而降低患者服藥后血尿酸升高的概率，減輕腎功能損害等不良反應，提升治療安全性［29］。因此，監測接受AEDs治療的患者血尿酸水平對癲癇患者預后的評估與預測非常必要。

4 尿酸與癲癇患者共患病的關系

4.1 尿酸與癲癇合并精神疾病 癲癇患者精神疾病合并癥的患病率逐漸增加，其中抑郁、焦慮是癲癇患者常見的精神共患病，將近1/3癲癇患者在其一生中有過被診斷為抑郁或焦慮［30］。既往有報道過尿酸水平降低可能是導致抑郁和焦慮的潛在因素［31］。一項橫斷面研究顯示，在癲癇患者中，較低的血尿酸水平與抑郁癥狀獨立相關，與焦慮癥狀無關，該項研究中，還發現癲癇的相關因素如發作時的患者年齡及過去一年中癲癇發作頻率均與患者尿酸水平有一定關聯［32］。另一項基于2875名受試者的研究得出結論，血尿酸水平較低的人患上嚴重抑郁障礙和/或焦慮癥的風險更高，充分顯示尿酸在相關治療方面的潛力［31］。這些結果表明血尿酸水平與癲癇患者合并精神癥狀可能存在復雜關系，目前具體原因仍不明確，其可能機制還是和尿酸在氧化損傷中所起的保護作用有關［33］。此外，卡馬西平和丙戊酸治療后患者血尿酸水平升高，能有效改善癲癇患者的認知功能，且血尿酸水平與患者認知功能呈正相關關系［2］。這一研究結果提示尿酸對癲癇患者認知功能的康復可能起到積極作用，再次肯定尿酸的治療潛力。

4.2 尿酸與癲癇合并痛風 一項評估痛風與癲癇風險增加兩者關系的隊列研究發現，痛風患者患癲癇的風險比非痛風患者增加，這可能與慢性炎癥在癲癇發作中所起的作用有關，有證據表明慢性炎癥在中樞神經系統炎癥與癲癇間存在關聯，慢性炎癥被認為可增加癲癇發作的風險，并充分肯定抗炎藥物治療對癲癇發作的預防及改善有一定作用［6，16］。痛風是一種與尿酸代謝有關的慢性炎癥性疾病，痛風患者的尿酸結晶在關節內積聚，同時促進釋放炎性細胞因子穿過血腦屏障，激活中樞神經系統的多種免疫機制，增加患者癲癇發作的風險［6，16］。上述結果表明，癲癇與痛風相關，其中，尿酸水平變化可能是關鍵。

5 小結與展望

尿酸水平變化與癲癇發作密切相關。在癲癇患者的治療過程中，大部分AEDs影響尿酸代謝，使血清尿酸水平發生改變。此外，尿酸還是癲癇患者合并情緒改變、認知功能障礙、痛風等合并癥的重要影響因素。因此對接受長期AEDs單藥治療或多藥治療的癲癇患者，監測血尿酸水平，維持適當的尿酸水平可能是預防其復發與合并癥、評價與改善預后簡單易行的辦法。在未來對于癲癇的治療與預防中，尿酸有望進一步改善癲癇發作的風險，提高癲癇患者的生活質量。